Asse microbiota-intestino-cervello e genesi delle malattie neurologiche e neurodegenerative
Numerosi studi recenti su animali hanno dimostrato che il microbiota intestinale può essere un fattore chiave di suscettibilità per disturbi neurologici come la malattia di Alzheimer, il morbo di Parkinson e i disturbi dello spettro autistico (ASD).
La review Microbiota–gut–brain axis in health and neurological disease: interactions between gut microbiota and the nervous system fornisce una panoramica completa degli effetti del microbiota intestinale e dei suoi metaboliti sulla funzione del sistema nervoso e sulla secrezione di neurotrasmettitori, nonché delle alterazioni del microbiota intestinale nei disturbi neurologici, per fornire una base per la possibilità di utilizzare il microbiota intestinale come agente terapeutico per le patologie neurologiche.
Come si realizzano le interazioni attraverso l’asse MGB?
La relazione tra il microbiota intestinale e il cervello coinvolge una serie di percorsi complessi, tra cui percorsi immunologici, neurologici ed endocrini. Poiché il 70%-80% delle cellule immunitarie negli animali si trova nei tessuti linfoidi collegati al colon, i cambiamenti nel microbiota intestinale influenzano direttamente il sistema immunitario intestinale e forniscono una risposta immunologica tempestiva, che ha un impatto significativo sul SNC.
Oltre alle vie immunitarie, il microbiota intestinale e i suoi metaboliti (derivati dell’indolo, serotonina, acido γ-amminobutirrico, acidi biliari secondari e acidi grassi a catena corta) possono controllare la produzione di neuropeptidi tramite le cellule endoteliali e le cellule entero-endocrine (EEC) o possono influenzare direttamente la funzione cerebrale.
Inoltre, una via neurale collega direttamente il cervello all’intestino ed è costituita principalmente dal nervo simpatico (SN), dal nervo vago (VN) e dal sistema nervoso enterico (ENS).
Ruolo centrale del nervo vago e influenza del microbiota
Il nervo vago (VN), componente del sistema nervoso periferico (SNP), si estende dal tronco encefalico e innerva tutti i visceri, rappresentando la via di comunicazione più rapida e diretta tra il microbiota intestinale e il cervello.
Il nervo vago, composto per l’80% da fibre afferenti e per il 20% da fibre efferenti, è in grado di trasferire informazioni dal basso verso l’alto e fornire feedback dall’alto verso il basso.
È stato dimostrato che particolari ceppi batterici comunicano con il cervello e modificano il comportamento tramite segnali vagali.
Ad esempio, la colonizzazione intestinale con Campylobacter jejuni ha causato un comportamento simile all’ansia nei topi, che è stato collegato a una maggiore espressione di recettori nelle aree cerebrali afferenti vagali.
È stato anche dimostrato che, se la struttura del nervo vago è intatta, alcune specie di Bifidobacterium e di Lactobacillus riducono gli stati d’ansia nei topi con IBS.
Influenza del microbiota intestinale sul SNC
Lo sviluppo e le funzioni comportamentali del cervello sono significativamente influenzati dal microbiota intestinale; i processi di neurosviluppo sono correlati a cambiamenti nel microbiota intestinale materno e neonatale, e le alterazioni del microbiota materno possono avere un impatto sul microbioma, sul neurosviluppo e sul comportamento della prole.
Numerosi studi hanno dimostrato che i topi germ-free presentano un’aumentata formazione di mielina nella corteccia prefrontale e un’espressione genica della mielina. È stato inoltre dimostrato che gli stessi topi accumulano meno α-sinucleina (α-Syn), la proteina più significativa nella patogenesi del morbo di Parkinson.
Produzione di neurotrasmettitori da parte del microbiota intestinale
Il microbiota intestinale produce esso stesso composti neurattivi: ad esempio, i Lactobacillus producono acetilcolina e GABA, i Bifidobacterium producono GABA, i Bacillus/Escherichia coli producono noradrenalina, serotonina e dopamina e gli Streptococcus/Enterococcus/Candida producono serotonina.
Questi neurotrasmettitori influenzano la funzione cerebrale e le capacità cognitive attraverso tre vie:
- azione diretta sul nervo vago;
- azione sul sistema nervoso enterico;
- ingresso nella circolazione sanguigna e attraversamento della barriera ematoencefalica (BBB).
Cambiamenti del microbiota intestinale nelle malattie neurologiche
Numerosi studi hanno evidenziato importanti cambiamenti nel microbiota intestinale di persone affette da malattie neurologiche, suggerendo un ruolo cruciale del microbiota intestinale nei disturbi neuropsichiatrici. Ad esempio, studi clinici hanno ripetutamente dimostrato che i topi privi di germi (GF) sottoposti a trapianto di microbiota fecale (FMT) da individui con diversi disturbi psichiatrici presentano le caratteristiche comportamentali e fisiologiche del disturbo. Inoltre, la ricerca ha indicato che la maggior parte degli individui con malattie neurologiche presentava una significativa riduzione della ricchezza del microbiota intestinale e cambiamenti nella sua composizione.
Come la disbiosi può favorire le malattie neuro-degenerative?
Le attuali teorie sui possibili processi includono:
(1) la disbiosi microbica intestinale aumenta la permeabilità della BBB e della barriera intestinale, provocando infiammazione sistemica e del sistema nervoso centrale;
(2) la disbiosi del microbiota intestinale influisce sulla secrezione di sostanze chimiche neuroattive, tra cui GABA, serotonina e β-N-metilammino-L-alanina, sostanza molto neurotossica alla base della genesi di disturbi neurodegenerativi come la malattia di Alzheimer e il morbo di Parkinson.
(3) La disbiosi del microbiota intestinale causa una proliferazione eccessiva di batteri patogeni e può indurre alterazioni dell’alvo che spesso precedono la comparsa della malattia neurodegenerativa stessa (coma la stipsi nel Parkinson).
Ruolo del GABA nella sindrome ansioso/depressiva
Il GABA è un neurotrasmettitore inibitorio, un amminoacido non proteico prodotto dall’enzima glutammato decarbossilasi (GAD), che catalizza la decarbossilazione dell’L-glutammato. Studi precedenti hanno dimostrato che i generi batterici Lactobacillus, Bifidobacterium e Bacteroides sintetizzano GABA utilizzando il glutammato, e che la disregolazione nella produzione di GABA intestinale è spesso presente nei pazienti ansioso/depressi. Il GABA non può attraversare la barriera ematoencefalica, il che significa che il GABA di origine enterica può agire sul SNC influenzando il nervo vago e il sistema nervoso enterico.
Interventi sul microbiota intestinale per il trattamento delle malattie neurologiche
Recenti scoperte hanno dimostrato il potenziale degli interventi sull’assetto microbico nella modulazione dei disturbi neurologici causati da una disregolazione ecologica intestinale. Dieta, prebiotici, probiotici, simbiotici e trapianto di microbiota fecale (FMT) sono le principali strategie per intervenire sul microbiota intestinale al fine di trattare i disturbi neurologici.
I probiotici sono stati utilizzati per esercitare effetti antinfiammatori nelle malattie intestinali ed extraintestinali degli organi distali grazie al loro ruolo nella regolazione del microbiota intestinale, nel rafforzamento della barriera intestinale e nella produzione di metaboliti benefici. I probiotici comunemente utilizzati includono Lactobacillus, Bifidobacterium, Bacillus ed Enterococcus.
Conclusioni e prospettive future
Il meccanismo preciso attraverso il quale il microbiota intestinale influenza le malattie neurologiche è ancora poco conosciuto a causa della complessa eziopatogenesi dei disturbi neurologici, ma un’ampia mole di ricerche ha dimostrato una connessione tra il microbiota intestinale e la crescita e la funzione cerebrale. Recenti ricerche indicano la possibilità di trattare le malattie neurodegenerative intervenendo sul microbiota, ma sono ancora necessari ulteriori studi clinici per confermarne i risultati.
