Come si correlano i microbioti intestinale e respiratorio con l’insorgenza e lo sviluppo dell’asma pediatrico?
La disbiosi del microbiota intestinale, definita come uno squilibrio tra specie benefiche e patogene o un’abbondanza anomala di specifici commensali, mostra associazioni significative con disturbi polmonari, tra cui l’asma, ma anche la displasia broncopolmonare, la fibrosi cistica e il COVID-19.
La recente review Relationship between pediatric asthma and respiratory microbiota, intestinal microbiota: a narrative review approfondisce le caratteristiche e la composizione del microbiota intestinale e polmonare normale a diverse età e in diverse sedi, nonché la connessione dell’asse intestino-polmone.
Inoltre, riassume i moderni approcci terapeutici per l’asma correlati al microbiota, tra cui l’integrazione di probiotici, interventi nutrizionali specifici e il trapianto di microbiota fecale.
Asse intestino-polmone: non solo batteri
L’asse intestino-polmone esercita un’influenza sottile ma di vasta portata sull’organismo attraverso meccanismi come il metabolismo e la circolazione immunitaria.
Negli ultimi tempi, grazie ai notevoli progressi nella tecnologia di lettura delle componenti del microbioma, la nostra comprensione della relazione tra i vari microbioti umani e gli stati di salute e malattia è andata sempre più migliorando.
L’affinarsi delle tecniche di indagine ha permesso di capire che non solo i batteri, ma anche funghi e virus, interagiscono tra loro per mantenere congiuntamente un ambiente micro-ecologico sano sia nell’intestino che nei polmoni.
Genesi del microbiota intestinale
L’intestino umano ospita circa 10¹⁴ batteri, risultando il sito più densamente colonizzato del corpo. Lo sviluppo dinamico del microbiota intestinale costituisce un determinante biologico centrale nella programmazione della prima fase della vita.
Dopo la nascita, la superficie della mucosa intestinale subisce una rapida colonizzazione microbica, affermandosi come sito primario per lo sviluppo del microbiota.
Negli esseri umani, la maturazione del microbiota fecale avviene prevalentemente nei primi anni di vita, caratterizzandosi nella dominanza dei phyla Firmicutes e Bacteroidetes, che tipicamente si osserva entro i 3 anni di età. Sebbene la ricerca si sia concentrata prevalentemente sulle componenti batteriche del microbioma intestinale, è fondamentale riconoscere che anche la componente virale costituisce un membro significativo di questa comunità microbica.
Durante i primi mesi di vita, i batteriofagi, analogamente ai batteri, mostrano una distribuzione specifica per l’ospite all’interno dell’intestino e svolgono un ruolo cruciale nella regolazione della crescita batterica attraverso meccanismi come la lisi e la lisogenia.
Genesi del microbiota polmonare
Il dogma microbiologico convenzionale ha sostenuto a lungo che l’ambiente polmonare, nel tratto respiratorio inferiore, fosse sterile, fino a quando alcune analisi molecolari rivoluzionarie hanno ridefinito radicalmente la comprensione della composizione del microbiota delle vie aeree.
Il microbiota polmonare si origina prettamente a partire dal microbiota orofaringeo piuttosto che da quello nasale, in quanto dominato da Prevotella, Veillonella e Streptococcus, generi tipici del cavo orale, seppure mantenendo una biomassa microbica ridotta rispetto al cavo orale.
I progressi rivoluzionari nel sequenziamento genetico di nuova generazione (NGS) come lo shotgun metagenomico hanno permesso agli scienziati di svelare sistematicamente anche la complessa ecologia del viroma (virus) e del micobioma (funghi) polmonare umano.
In particolare, nuove evidenze identificano una ricca comunità di fagi all’interno delle superfici respiratorie, che si ipotizza comprenda 19 specie principali.
Questi fagi orchestrano l’equilibrio microbico attraverso una duplice strategia: eliminano con precisione i ceppi batterici concorrenti tramite il rilascio di profagi e regolano al contempo dinamicamente l’equilibrio di proliferazione tra i batteri che condividono la stessa nicchia, rivelando intricate interazioni tra regni diversi.
Invece, rispetto al batterioma, ben caratterizzato, il significato funzionale dei funghi negli ecosistemi polmonari rimane ancora poco esplorato, anche se nuove evidenze rivelano modelli di diversità distinti nei micobiomi polmonari sani, che differiscono significativamente dagli stati patologici.
Gli studi più recenti suggeriscono che l’alterazione di questo delicato equilibrio microbico da parte di diversi fattori, dovuto a influenze prenatali, perinatali e postnatali, può compromettere i meccanismi di regolazione immunitaria, aumentando così in modo sostanziale la predisposizione all’asma infantile.
Fattori che innescano cambiamenti nei microbioti come origine dell'asma
Il processo di colonizzazione e il cambiamento nella composizione delle specie del microbioma respiratorio e intestinale nella prima infanzia sono significativamente associati alla suscettibilità all’asma.
Questo processo dinamico è regolato congiuntamente dall’età dell’ospite e da molteplici fattori che si estendono dalle fasi prenatali a quelle postnatali, inclusi elementi biologici come la modalità del parto, la dieta materna e le abitudini alimentari del neonato; componenti ecologiche come l’esposizione microbica ambientale e gli inquinanti; nonché fattori regolatori critici come l’uso di antibiotici nella prima infanzia.
Queste influenze multiformi modellano collettivamente la colonizzazione microbica e lo sviluppo immunitario, influenzando in ultima analisi il rischio di asma.
Inoltre, studi comparativi hanno dimostrato variazioni dipendenti dall’età gestazionale nella composizione della comunità microbica; i neonati estremamente pretermine mostrano una maturazione ritardata del microbiota intestinale con una maggiore abbondanza di batteri potenzialmente patogeni come Escherichia coli e Staphylococcus epidermidis rispetto ai neonati a termine, che sono dominati da specie benefiche di Bifidobacterium e Bacteroides.
I cambiamenti dinamici del microbiota intestinale durante la prima infanzia sono strettamente associati alla progressione dell’asma.
Lo studio prospettico di Copenaghen sull’asma infantile (COPSAC del 2018) ha dimostrato che le alterazioni del microbiota intestinale nella prima infanzia, riscontrate in bambini di un anno nati da madri asmatiche e caratterizzate da un’alterazione dell’abbondanza relativa di Veillonella, Lachnospiraceae, Bifidobacterium e Ruminococcus, si sono rivelate predittori significativi dello sviluppo dell’asma entro i 5 anni di età. Lo studio canadese CHILD del 2015 ha inoltre identificato i primi 3 mesi di vita come il periodo critico per le interazioni tra microbiota intestinale e ospite, durante il quale le perturbazioni anomale nella struttura del microbiota intestinale esercitano profondi effetti a lungo termine sulla salute delle vie aeree.
Trattamenti per la modifica del microbiota nell'asma pediatrico
Negli ultimi anni, i progressi rivoluzionari nella ricerca sul microbioma hanno reso l’analisi congiunta del microbioma intestinale e respiratorio uno strumento importante per identificare endotipi e sottogruppi di pazienti nelle malattie respiratorie, aprendo nuove strade per la medicina personalizzata.
Basandosi sulla teoria dell’asse intestino-polmone, le attuali strategie di intervento sul microbiota si concentrano sulla regolazione del microbiota intestinale, spaziando dai probiotici e prebiotici tradizionali ad approcci innovativi come il trapianto di microbiota fecale (FMT), l’immunoregolazione degli elminti, le terapie mirate ai fagi e la tecnologia di editing genetico CRISPR-Cas.
Questi interventi rimodellano l’equilibrio del microbiota intestinale per regolare le risposte immunitarie polmonari, aprendo una nuova strada per il trattamento preciso delle malattie respiratorie e ponendo al contempo le basi per lo sviluppo futuro di opzioni terapeutiche più mirate.
Interventi con i probiotici nella gravida e nel neonato
I probiotici, in quanto interventi fondamentali, influenzano la progressione dell’asma modulando l’equilibrio del microbiota intestinale attraverso l’asse bidirezionale intestino-polmone.
Probiotici rappresentativi come Lactobacillus e Bifidobacterium mostrano una duplice efficacia nei modelli preclinici. I bifidobatteri, per esempio, regolano lo sviluppo precoce del sistema immunitario nei neonati metabolizzando gli oligosaccaridi del latte materno (HMO).
La carenza di capacità di metabolizzare gli HMO all’interno del microbiota intestinale è correlata a un’infiammazione accentuata mediata da Th2 e Th17. Si raccomanda anche alle donne in gravidanza, specialmente se già sofferenti di asma o allergia respiratoria, di aumentare l’assunzione di prodotti fermentati o di specifici integratori probiotici nonché di dare priorità all’allattamento al seno per rafforzare la colonizzazione probiotica e fornire una protezione precoce alla salute respiratoria del neonato.
