Microbiota intestinale neonatale e metabolismo degli HMO
La review Linking human milk oligosaccharide metabolism and early life gut microbiota: bifidobacteria and beyond descrive la struttura e la composizione degli HMO, nonché i fattori che influenzano il microbiota nelle prime fasi della vita, con particolare attenzione alle complesse interazioni tra alcune specie di Bifidobacterium e altri taxa sia con gli HMO che con i prebiotici aggiunti ai latti come i GOS e i FOS.
Composizione del latte materno
Il latte materno umano è composto principalmente da acqua, carboidrati, lipidi e proteine del latte, ma anche da altre molecole funzionali, come anticorpi IgG e IgA, peptidi antimicrobici, lattoferrina e mucine. Una parte dei carboidrati del latte, collettivamente noti come oligosaccaridi del latte umano (HMO), sono glicani non digeribili, strutturalmente diversi e multifunzionali. Gli HMO fungono da substrati principalmente per i Bifidobacterium, svolgendo così un ruolo significativo nella formazione del microbiota infantile, inclusa la formazione e la persistenza di una serie di microbi intestinali che promuovono la salute del neonato.
Creazione del microbiota neonatale e sue alterazioni
Numerosi fattori influenzano l’insediamento e lo sviluppo del microbiota intestinale del neonato, tra cui la dieta materna, la somministrazione di antibiotici, la modalità di parto (ad esempio, parto vaginale o parto cesareo), il regime alimentare (ad esempio, latte materno o latte artificiale), il termine di nascita (a termine o pretermine), la posizione geografica, l’interazione umana, il trasferimento madre-bambino e l’ambiente circostante.
La colonizzazione iniziale dell’intestino infantile subito dopo la nascita stabilisce una relazione mutualistica che durerà tutta la vita tra la comunità microbica intestinale e il rispettivo ospite; questa relazione sarà fondamentale per lo sviluppo della resistenza ai patogeni, l’utilizzo dei componenti della dieta e le interazioni con il sistema immunitario.
Il primo anno di vita è fondamentale per la formazione del microbiota intestinale del neonato. L’assenza di bifidobatteri nella comunità microbica dei primi anni di vita, anche a causa della somministrazione di antibiotici durante la gravidanza, può esporre il neonato a batteri indesiderati come le specie Enterococcus, Clostridium, Enterobacter e Klebsiella, potenzialmente patogeni, probabilmente a causa della mancanza di esclusione competitiva e della produzione di metaboliti antimicrobici.
I taxa prevalenti nell’intestino del neonato sano includono Escherichia, Bifidobacterium, Bacteroides, Streptococcus e Veillonella. I bifidobatteri popolano l’intestino, almeno in parte a causa della trasmissione verticale madre-bambino e della rottura delle membrane durante il parto vaginale. Il taglio cesareo può interrompere questa via naturale di trasmissione verticale, determinando così l’interruzione, il ritardo e/o la riduzione della colonizzazione bifidobatterica.
L’allattamento al seno aumenterà nell’intestino del neonato alcune specie di Bifidobacterium, come B. breve e B. bifidum, con una minore prevalenza di Escherichia coli, Clostridioides difficile e Bacteroides fragilis.
Come sono fatti gli HMO?
I componenti strutturali degli HMO sono costituiti da cinque blocchi monosaccaridici, ovvero D-glucosio (Glc), D-galattosio (Gal), N-acetilglucosamina (GlcNAc), L-fucosio (Fuc) e acido N-acetilneuraminico (Neu5Ac o acido sialico). Attraverso legami glicosidici, formano strutture complesse tra loro. La biosintesi degli HMO avviene a partire da un nucleo di lattosio e ogni donna svilupperà una combinazione specifica di HMO in base a vari fattori nutrizionali o etno-geografici.
Bifidobatteri e utilizzo degli HMO
La sovrarappresentazione dei bifidobatteri nell’intestino di neonati sani allattati al seno suggerisce il loro ruolo cruciale nel supportare la salute e lo sviluppo del loro ospite neonato nella prima infanzia. I tipici bifidobatteri associati all’intestino infantile includono specie come B. breve, B. longum subsp. longum (B. longum), B. bifidum, B. pseudocatenulatum, B. longum subsp. infantis (B. infantis) e B. catenulatum subsp. kashiwanohense (B. kashiwanohense). I bifidobatteri associati ai neonati codificano vari enzimi e trasportatori per metabolizzare gli HMO, offrendo così un vantaggio competitivo rispetto ad altri (bifido)batteri nell’intestino del neonato. Si ritiene che gli effetti benefici dei bifidobatteri siano, almeno in parte, mediati dalla produzione di metaboliti derivati dai carboidrati, direttamente o indirettamente attraverso interazioni di cross-feeding,. Gli acidi grassi a catena corta (SCFA) sono prodotti metabolici finali della fermentazione (bifido)batterica di carboidrati indigeribili, inclusi gli HMO. Questi composti multifunzionali possono ridurre il pH intestinale, influire sull’integrità della barriera intestinale e prevenire l’insediamento di patogeni. La maggiore incidenza di patologie, come atopia, obesità e asma, nei neonati con ridotta colonizzazione bifidobatterica è stata segnalata in diversi studi.
Varie strategie di degradazione degli HMO impiegate dai bifidobatteri neonatali
Le varie strategie impiegate dai bifidobatteri di tipo infantile per degradare gli HMO possono essere ampiamente caratterizzate come approcci intracellulari ed extracellulari. Il primo si basa su trasportatori di oligosaccaridi specifici per gli HMO, mentre il secondo si basa su glicosil idrolasi (GH) extracellulari che prendono di mira gli HMO.
- infantis e B. breve internalizzano alcuni HMO, ad esempio LNnT, LNT e LNB, prima del loro metabolismo intracellulare. Inoltre, B. infantis ha la capacità di internalizzare e degradare una serie di ulteriori HMO fucosilati e sialilati, partecipando anche a interazioni di cross-feeding. Il sequenziamento del genoma è stato determinante nella comprensione della degradazione degli HMO mediata dai bifidobatteri, identificando un vasto arsenale di enzimi e trasportatori. Come B. longum, B. breve può assimilare un numero piuttosto modesto di HMO e strutture derivate da HMO.
- bifidum, invece, impiega idrolasi extracellulari, ad esempio fucosidasi, per metabolizzare gli HMO a livello extracellulare e successivamente importare i carboidrati degradati desiderati. Alcuni di questi frammenti possono rimanere all’esterno della cellula affinché altri (bifido)batteri possano acquisirli, come fucosio e acido sialico, che non vengono assimilati dallo stesso B. bifidum.
Latti artificiali addizionati in prebiotici
Tra i prebiotici più studiati come aggiunte al latte artificiale per neonati figurano GOS, FOS, inulina e, più recentemente, HMO selezionati come 2′-FL e LNnT. Studi clinici condotti sui neonati hanno dimostrato che le miscele di 2′-FL, LNnT e HMO, se incorporate nel latte artificiale standard, sono sicure e favoriscono la crescita dei neonati.Attualmente, sono disponibili in commercio sette HMO, ovvero 2′-FL, LNnT, 6′-SL, 3′-SL, 3-FL, LNT e DFL (243). Come osservato in questa revisione, la miscela eterogenea di glicani HMO è spesso selettiva per i bifidobatteri di tipo infantile allattati al seno; al contrario, GOS e FOS/inulina sono meno selettivi, vale a dire, sono supportati i bifidobatteri sia di origine infantile che adulta e, più in generale, possono essere facilitati la crescita e/o l’attività di una gamma più ampia di taxa. Esistono diverse strategie metaboliche sovrapposte, ma distinte, per utilizzare questi carboidrati quando forniti al microbiota.
Sebbene sia già una pratica consolidata, la comprensione dell’integrazione del latte artificiale con miscele di HMO è incompleta. Inoltre, gli HMO in combinazione con altri prebiotici possono suscitare effetti più pronunciati rispetto all’integrazione con singoli HMO, evidenziando un’importante lacuna conoscitiva. Pertanto, sono necessari ulteriori studi clinici per determinare se una miscela unica di oligosaccaridi possa modulare positivamente il microbiota intestinale e gli eventuali benefici dell’utilizzo di una miscela di prebiotici rispetto ai singoli prebiotici nel latte artificiale.
Conclusioni e prospettive future
La somministrazione di HMO tramite latte materno o latte artificiale fortificato può supportare la predominanza dei bifidobatteri nella prima infanzia e le loro rispettive funzionalità; gli HMO incarnano un elemento significativo, sebbene facciano parte di un più ampio consorzio di fattori, nello sviluppo del microbiota dei neonati sani.
Ulteriori ricerche per supportare la reale portata dei modelli di degradazione degli HMO tra i bifidobatteri infantili e la natura degli stessi bifidobatteri anche integrati dall’esterno, saranno cruciali per sviluppo di formule per lattanti che supportino in modo ottimale la salute dei neonati
