Microbiota intestinale, permeabilità e salute umana
Il mantenimento di una barriera intestinale stabile è fondamentale per impedire l’ingresso di sostanze e patogeni luminali a livello sistemico. L’omeostasi intestinale, ovvero lo stato sano ed equilibrato dell’intestino, è determinata dall’epitelio intestinale, dal microbioma intestinale e dal sistema immunitario dell’ospite.
Nella review del 2024 Gut microbiota, intestinal permeability, and systemic inflammation: a narrative review, partendo da una descrizione dei meccanismi che consentono l’omeostasi della barriera e analizzando la relazione tra questo complesso ecosistema e diverse condizioni patologiche, viene esplorato il ruolo della barriera intestinale nel guidare l’infiammazione sistemica, facendo luce anche sugli interventi terapeutici attuali e futuri.
Ruolo della barriera intestinale
In condizioni fisiologiche, la barriera intestinale deve garantire il giusto equilibrio tra la permeabilità selettiva dei nutrienti alimentari dal lume intestinale alla circolazione sistemica, e la protezione dell’organismo dalla penetrazione di agenti patogeni e componenti nocivi esterni.
L’assorbimento selettivo dei nutrienti avviene attraverso il trasporto intercellulare o transcellulare, mentre le sostanze nocive e di scarto vengono rimosse dal tratto gastrointestinale attraverso le feci e le urine.
La violazione dell’integrità della barriera intestinale e il suo funzionamento improprio possono causare il passaggio incontrollato di componenti batteriche e sostanze nocive prodotte del metabolismo batterico, portando così a un’infiammazione sistemica.
Cause e conseguenze del “leaky gut”
La compromissione della barriera è causata principalmente da infezioni batteriche, stress ossidativo, esposizione cronica ad alcol o allergeni e disbiosi e porta allo sviluppo di diverse condizioni patologiche, tra cui obesità, steatosi epatica non alcolica (NAFLD), steatoepatite non alcolica (NASH), cirrosi epatica, neurodegenerazione, malattie cardiovascolari, malattie infiammatorie intestinali, malattia celiaca, sindrome dell’intestino irritabile, diabete mellito di tipo 1 e diverse malattie autoimmuni.
Struttura della barriera intestinale
La barriera intestinale è un’entità dinamica che si interfaccia e risponde a diversi stimoli, oltre ad essere composta da molteplici elementi. Il lume intestinale è protetto dagli agenti patogeni grazie alla bile, agli acidi gastrici, al succo pancreatico e ai batteri commensali, che producono metaboliti e sostanze antimicrobiche.
Procedendo dal lume verso l’esterno, troviamo una barriera fisica costituita dal muco, prodotto dalle cellule caliciformi, e dal glicocalice (prodotto dalle cellule epiteliali intestinali), nonché da proteine antimicrobiche (AMP) e immunoglobuline A (IgA); tutto ciò ostacola l’adesione batterica all’epitelio intestinale, che costituisce lo strato intermedio della barriera.
L’epitelio intestinale è composto da cinque diversi tipi di cellule: enterociti, cellule caliciformi, cellule enteroendocrine, cellule di Paneth e cellule microfold.
Gli enterociti sono tenuti insieme da quattro serie di giunzioni intercellulari rappresentate da: giunzioni serrate (Tight Junction), giunzioni aderenti, desmosomi e giunzioni comunicanti, formanti il complesso giunzionale apicale, che regola la funzione di barriera epiteliale e il trasporto intercellulare.
Lo strato più interno, invece, è abitato da cellule immunitarie dell’immunità innata e adattativa.
Il microbiota intestinale
L’intestino umano è abitato da diverse comunità di microrganismi, globalmente definite “microbiota intestinale”. Il microbiota intestinale è composto da oltre 250 specie di virus, funghi, batteri e archea, ed è un sistema dinamico che cambia nel corso della vita umana. La relazione tra microbiota intestinale e ospite è altamente mutualistica, poiché quest’ultimo svolge un ruolo cruciale in diversi percorsi fisiologici e patologici della vita umana. Il microbiota intestinale umano è composto prevalentemente da cinque phyla di batteri: i Firmicutes (60-80%), i Bacteroidetes (20-40%), i Verrucomicrobia, gli Actinobacteria e, in misura minore, i Proteobacteria.
Il microbiota intestinale è in grado di digerire tutto ciò che viene introdotto con il cibo e produce acidi grassi a catena corta (SCFA), alcuni aminoacidi essenziali e vitamine come vitamina K, tiamina, folato, biotina, riboflavina e acido pantotenico.
Inoltre, il microbiota intestinale è coinvolto nel mantenimento dell’integrità della barriera epiteliale intestinale, nella protezione contro patogeni esogeni, nella maturazione del sistema immunitario intestinale dell’ospite e nel metabolismo degli xenobiotici.
Le complesse funzioni del microbiota includono anche influenze di organi distanti, al di fuori del tratto intestinale; il microbiota, infatti, si comporta come un organo endocrino, influenzando la regolazione della sazietà, la regolazione ormonale, l’umore e il comportamento umano. L’ interazione reciproca tra microbioma intestinale e cervello è chiamata “asse intestino-cervello”.
Dall'eubiosi alla disbiosi
Un tema di grande attualità per la ricerca sul microbiota è rappresentato dalla definizione di eubiosi, ovvero di “microbiota sano”. L’eubiosi può essere considerata come un equilibrio dell’ecosistema microbico intestinale con effetti benefici per l’intero organismo umano, caratterizzata da un’elevata diversità di taxa, un’elevata ricchezza genetica microbica e da un nucleo funzionale stabile del microbiota.
Grandi variazioni nel rapporto tra i cinque phyla batterici predominanti del microbiota intestinale o la comparsa di nuovi gruppi batterici determinano uno squilibrio che favorisce la malattia, definito disbiosi, solitamente caratterizzata da un aumento della permeabilità intestinale.
Mentre una comunità intestinale disbiotica potrebbe essere il segno distintivo di diverse malattie infiammatorie, la disbiosi stessa può essere il fattore scatenante dello squilibrio dell’omeostasi intestinale e dello sviluppo dell’infiammazione.
La disbiosi è stata associata sia allo sviluppo che alla gravità di un numero crescente di malattie, come le malattie infiammatorie intestinali (IBD), le malattie autoimmuni, l’obesità, le malattie metaboliche e i disturbi neurologici.
L'interazione tra il microbiota e la barriera intestinale
Il microbiota intestinale esercita interazioni sintrofiche, simbiotiche e mutualistiche nello strato di muco, creando così l’ambiente che guida la selezione della comunità microbica e definisce le proprietà fisiche dello strato di muco. Lo strato di muco funge da fonte di energia e carbonio per i batteri che risiedono nel muco, i cosiddetti “microrganismi associati al muco” (MAM).
Questi batteri sono in grado di digerire il muco attraverso enzimi che lo degradano, come solfatasi, glicosidasi, neuraminidasi, galattosidasi, cisteina proteasi e sialidasi, producendo acidi grassi a catena corta (SCFA). Questi vengono quindi assorbiti e utilizzati dai colonociti per recuperare parte dell’energia utilizzata per la costosa sintesi e secrezione di mucina.
La densità microbica aumenta a partire dalle cellule epiteliali intestinali verso il lume intestinale. Il lato mucoso è ricco di Lachnospiraceae, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium longum, Ruminococcaceae e del phylum Verrucomicrobia (rappresentato dall’agente muco-protettore Akkermansia muciniphila).
I bifidobatteri hanno dimostrato di ridurre l’infiammazione in diversi modelli in vivo. Migliorano la funzione di barriera stabilizzando le claudine 2 e 4 e l’occludina nelle giunzioni serrate nei modelli murini di enterocolite necrotizzante.
Esercitano inoltre proprietà antiossidanti e sono coinvolti nel mantenimento dell’integrità dei microvilli intestinali, nella promozione della produzione di citochine antinfiammatorie, nella stimolazione della secrezione di IgA e nella maturazione delle cellule immunitarie.
Faecalibacterium prausnitzii, tra la Ruminococcaceae (od Oscillospiraceae), ha un ruolo nel mantenimento dell’integrità della barriera intestinale, attraverso la promozione della sintesi delle giunzioni serrate, dell’espressione di ZO-1 e della proliferazione delle cellule epiteliali del colon.
Akkermansia muciniphila, che rappresenta il 3-5% del microbiota negli individui sani, migliora l’integrità della barriera intestinale stimolando la produzione di mucina e l’interazione complessa con i batteri intestinali. La sua carenza è associata a infiammazione sistemica di basso grado in modelli umani e animali, sensibilità all’insulina e magrezza.
Interventi terapeutici per modulare la permeabilità intestinale
Il ruolo del microbiota intestinale nella genesi delle patologie è in continuo studio, per trovare informazioni utili a fini diagnostici e terapeutici.
Nella gestione e prevenzione dell’endotossiemia metabolica e della barriera intestinale compromessa, un ruolo primario è attribuito alla dieta.
Infatti, abitudini come l’abuso di alcol, l’aumento del consumo di acidi grassi saturi o diete povere di micronutrienti, contribuiscono allo sviluppo di endotossiemia e infiammazione cronica di basso grado. Inoltre, è stato dimostrato che gli additivi alimentari, come zucchero, tensioattivi e cloruro di sodio, aumentano la permeabilità intestinale.
Al contrario, l’uso di oli ricchi di acidi grassi polinsaturi attenua il processo: l’olio extravergine di oliva è stato recentemente associato a una riduzione della glicemia postprandiale migliorando l’endotossiemia di basso grado derivata dalla permeabilità intestinale.
Oltre alla dieta, c’è chiaramente grande interesse per l’uso di probiotici e prebiotici. In campo probiotico si stanno testando ceppi che hanno dimostrato di migliorare la condizione dell’epitelio intestinale e l’espressione delle giunzioni cellulari, mentre la somministrazione di Bifidobacterum infantis è stata correlata a una riduzione delle endotossine sieriche nei topi.
Inoltre, si stanno sviluppando nuovi probiotici basati su specifici commensali con diversi effetti antinfiammatori, come Akkermansia o Fecalibacterium.
Considerando i prebiotici, ovvero fibre di origine vegetale come l’oligofruttosio, l’isomaltodestrina, l’inulina e le pectine, la loro integrazione ha mostrato effetti benefici nel migliorare la funzione della barriera intestinale e la motilità intestinale, ma anche nella riduzione dei livelli di endotossine circolanti, nel miglioramento dello stato glicemico e dei profili lipidici.
