Obesità e microbiota intestinale
La prevalenza dell’obesità è aumentata in modo allarmante negli ultimi quattro decenni, raggiungendo proporzioni epidemiche; ciò ha portato a definire il fenomeno come “globesità”, per indicare l’elevata percentuale di popolazione affetta da obesità a livello mondiale.
La review Obesity and the gut microbiota: implications of neuro-endocrine and immune signaling si concentra su come le diete non salutari modellino il microbiota intestinale e quindi influiscano su funzioni cruciali del sistema neuroendocrino e immunitario intestinale; descrive, inoltre, come queste interazioni promuovano la disfunzione delle vie neuroendocrine intestino-cervello coinvolte nel controllo dell’assunzione e nel metabolismo del cibo e aumentino il tono proinfiammatorio intestinale, favorendo l’obesità e le complicanze metaboliche.
Rapporto tra dieta e microbiota intestinale
La composizione e la funzione del nostro microbiota intestinale sono plasmate dalle nostre abitudini alimentari. A sua volta, il microbiota intestinale può moderare o esacerbare gli effetti delle nostre esposizioni alimentari attraverso le interazioni microbio-ospite, inclusa la conversione dei nutrienti in altri composti attivi; effettivamente, studi osservazionali che confrontano individui sovrappeso e normopeso hanno rivelato cambiamenti nei rispettivi microbioti.
Questi cambiamenti potrebbero anche essere collegati a noti marcatori di rischio cardiometabolico, come l’insulino-resistenza, la dislipidemia e l’ipertensione, suggerendo un ruolo del microbiota intestinale nei percorsi che guidano le complicanze dell’obesità.
Inoltre, studi traslazionali e interventistici, tra cui il trapianto di microbiota fecale (TMF) e l’integrazione batterica, hanno fatto luce sui processi e sui meccanismi attraverso i quali il microbiota intestinale regola la funzione del sistema immunitario e neuroendocrino per migliorare o esacerbare le complicanze dell’obesità.
“Firme” del microbiota intestinale nell'obesità
Numerosi studi hanno cercato di identificare le firme del microbiota associate all’obesità attraverso confronti con individui non obesi in studi osservazionali e interventistici.
Ciò ha portato all’ identificazione di diverse potenziali firme del microbiota dell’obesità, tra cui una ridotta diversità (ricchezza, uniformità o diversità), livelli alterati di specifici taxa batterici (ad esempio, Akkermansia spp., Christensenella spp., Bacteroides spp., Prevotella spp., Blautia spp., ecc.) e cambiamenti nelle vie metaboliche o nelle molecole prodotte dai batteri, come gli acidi grassi a catena corta (SCFA).
Da alcune metanalisi su campioni fecali si è scoperto che gli individui obesi presentavano un rapporto Bacillota (Firmicutes)/Bacteroidota (Bacteroidetes) significativamente più elevato.
Anche l’abbondanza relativa di Lachnoclostridium e Faecalitalea era maggiore nelle persone con obesità senza complicazioni come indici di sindrome metabolica (ipertensione o intolleranza al glucosio), mentre l’abbondanza di altri 23 generi, tra cui Christensenella, Akkermansia, Alistipes e Butyricimonas, era significativamente inferiore.
Una revisione sistematica di vari interventi per la perdita di peso (diete ipocaloriche, farmacoterapia e chirurgia bariatrica) in 17 paesi con dati sul microbioma, ha riportato che la perdita di peso era costantemente associata a una maggiore diversità alfa (in modo dose-risposta), un marcato aumento dell’abbondanza di Akkermansia e Bacteriodes e una diminuzione della permeabilità intestinale.
Altri autori hanno anche identificato differenze nell’abbondanza di diversi generi batterici, che risultavano depauperati nell’obesità (Odoribacter, Oscillospira, Akkermansia, Alistipes e Bacteroides), e di altri (Dorea, Roseburia e Agathobacter) che risultavano arricchiti nell’obesità.
Interazioni tra microbiota e vie sensoriali intestinali legate al cibo nell'obesità
La percezione del cibo ingerito è un processo chiave per il corretto controllo del bilancio energetico.
Dopo un pasto, le molecole alimentari vengono percepite per la prima volta dal complesso sistema sensoriale situato nell’intestino. Questo processo è noto come “nutrient sensing” e viene trasmesso al cervello per controllare il comportamento alimentare e il metabolismo energetico.
I principali attori del sistema sensoriale intestinale legato al cibo sono reti neurali ed endocrine interconnesse lungo il tratto gastrointestinale, che costituiscono componenti fondamentali dell’asse intestino-cervello.
D’altra parte, le reti endocrine sono integrate da cellule sensoriali epiteliali innervate come le cellule entero-endocrine che secernono ormoni intestinali. Pertanto, decifrare gli eventi molecolari alla base di questa desensibilizzazione è diventato un elemento fondamentale per comprendere meglio la fisiopatologia dell’obesità e per progettare con maggiore precisione strategie preventive e terapeutiche.
Tra questi eventi molecolari, le interazioni tra microbiota intestinale e dieta sono ora considerate rilevanti nella percezione dei nutrienti, poiché queste interazioni forniscono un’enorme fonte di molecole che influenzano i meccanismi sensoriali delle cellule entero-endocrine, del sistema nervoso autonomo e degli afferenti vagali.
Strategie integrative alle diete per ridurre l’obesità
Poiché il microbiota intestinale è rapidamente modulato dalla dieta, la ricerca sull’obesità affronta anche il modo in cui le diete ipercaloriche compromettono la percezione dei nutrienti attraverso cambiamenti nella composizione del microbiota intestinale. D’altra parte, poiché il microbiota intestinale può essere facilmente manipolato, vi è un crescente interesse nell’identificare i processi chiave correlati ai microbi per la percezione dei nutrienti, incluso il “chemosensing” innescato da metaboliti derivati da microbi e/o componenti strutturali microbici, contribuendo a sviluppare alternative sicure, non invasive ed efficaci per combattere l’obesità.
Ad esempio, la proteina batterica ClpB è un mimetico dell’ormone stimolante i melanociti alfa, alfa-MSH, che è un neuropeptide anoressigeno, ed è prodotta da specie appartenenti all’ordine Enterobacteriales, tra cui Escherichia coli e Hafnia alvei.
Nei roditori e nell’uomo, il ceppo probiotico Hafnia alvei HA4597 induce effetti antiobesità attraverso il segnale pro-sazietogenico indotto dal ClpB, il quale, entrando nella circolazione sistemica, svolge una duplice funzione: da un lato stimola le cellule entero-endocrine a produrre GLP-1 e PYY che bloccano le vie oressigene, dall’altro lato sopprime l’assunzione di cibo attivando i neuroni pro-opiomelanocortina nel nucleo arcuato ipotalamico, che inducono senso di sazietà.
Sviluppo di terapie farmacologiche contro l’obesità
Ancora oggi, lo sviluppo di interventi farmacologici a lungo termine per ridurre efficacemente il peso corporeo e quindi migliorare la salute metabolica, con una buona tollerabilità e senza problemi di sicurezza, rimane una sfida. A questo proposito, le strategie basate sul GLP-1 rappresentano una pietra miliare nella ricerca sullo sviluppo di farmaci antiobesità.
Gli agonisti del recettore del GLP-1, come exendin-4 e liraglutide, sono stati sviluppati per il trattamento del diabete di tipo 2 sulla base del fatto che sono mimetici del GLP-1 a lunga durata, inducendo così la secrezione di insulina in modo glucosio-dipendente.
Attualmente, sono stati sviluppati diversi farmaci a base di GLP-1 con diversa efficacia e vie di somministrazione, alcuni dei quali sono stati recentemente approvati per il controllo cronico del peso, come liraglutide e semaglutide.
