Biofilm batterico implicazioni nella genesi, progressione e terapia del cancro
La review del 2025 Biofilm formation by the host microbiota: a protective shield against immunity and its implication in cancer approfondisce la complessa interazione tra biofilm batterico e cancro, con particolare attenzione al microbiota associato al tumore e alle implicazioni del coinvolgimento del biofilm nella modulazione del panorama immunitario della TME.
Affrontare questa intricata relazione promette approcci terapeutici innovativi volti a riprogrammare l’asse microbiota-cancro per ottenere migliori risultati clinici.
Biofilm: strategia di sopravvivenza dei batteri nei tessuti umani
Nel corpo umano, i batteri residenti adottano tipicamente un’organizzazione tridimensionale, formando complesse comunità multicellulari, chiamate biofilm, che occupano siti specifici su varie superfici mucose, tra cui intestino, cavità orale e vaginale, pelle e tratto respiratorio.
La produzione di matrice esopolisaccaridica (EPS) extracellulare è cruciale per la formazione del biofilm, poiché fornisce integrità strutturale, stabilizza la biomassa microbica e facilita l’adesione batterica sia alle superfici tissutali del corpo che alle cellule vicine.
All’interno dei biofilm, i microbi creano microambienti con gradienti distinti di nutrienti, ossigeno e altri fattori, consentendo a diverse specie di colonizzare nicchie ecologiche personalizzate.
La fase finale del ciclo di vita del biofilm prevede la dispersione delle cellule dalla comunità matura, consentendo loro di colonizzare nuove sedi e dare origine a nuovi biofilm; questo processo conferisce vantaggi di sopravvivenza alle comunità batteriche, migliorandone la resilienza e la persistenza sia negli ambienti naturali che in condizioni patologiche.
La stratificazione spaziale dei batteri che formano biofilm consente a popolazioni diverse di coesistere e operare come un consorzio coordinato, svolgendo funzioni metaboliche complementari. Questa complessa organizzazione è supportata principalmente da diverse forme di comunicazione tra le cellule microbiche, tra cui il quorum sensing (QS).
Una delle forme più importanti di cooperazione è l’alimentazione incrociata metabolica, in cui diverse specie batteriche si scambiano sottoprodotti metabolici per ottimizzare l’utilizzo delle risorse, creando così una rete di interdipendenze metaboliche.
Il duplice ruolo dei biofilm: dagli effetti benefici a quelli patogeni
La formazione di biofilm dei microbioti residenti agisce principalmente come una barriera naturale, creando nicchie inospitali che impediscono la colonizzazione di patogeni, riducendo il rischio di infezione e limitando la crescita di specie invasive, contribuendo così a mantenere l’equilibrio della comunità. Questi meccanismi sono cruciali per sostenere l’equilibrio della popolazione e preservare la stabilità a lungo termine di un microbiota sano, favorendo una relazione simbiotica con l’ospite.
Tuttavia, i biofilm mostrano una duplice natura: possono sia salvaguardare le interazioni favorevoli uomo-microbiota, sia interrompere questa armonia, diventando fonti di malattia.
Sono stati proposti diversi meccanismi per spiegare la patogenicità dei biofilm, uno dei quali è l’aumento della densità batterica all’interno della matrice di EPS, che porta spesso a una riduzione della diversità microbica, contribuendo alla disbiosi; ad esempio, si ritiene che Gardnerella vaginalis, un membro del microbiota vaginale, inneschi la vaginosi batterica dando inizio a un biofilm polimicrobico che colonizza l’epitelio vaginale. In questo ambiente, i lattobacilli benefici sono superati in numero da altri organismi virulenti microaerofili e anaerobi che contribuiscono all’instaurarsi di un’infezione.
Un altro meccanismo è quello della dispersione microbica, che consente a patogeni potenzialmente dannosi di stabilire nuovi biofilm altrove nell’ospite. Molti studi hanno dimostrato che il microbiota orale è una delle principali fonti endogene di specie patogene coinvolte nello sviluppo di patologie extraorali, con specifici ceppi di biofilm orale come Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas gingivalis e Aggregatibacter actinomycetemcomitans in grado di traslocare nell’intestino, causando disbiosi intestinale e risposte infiammatorie sistemiche.
Ruolo dei biofilm batterici nel cancro
Negli ultimi anni, un crescente numero di ricerche ha evidenziato l’influenza del microbiota sulla suscettibilità al cancro e sulla progressione, sottolineando in particolare l’impatto delle popolazioni batteriche tissutali disregolate sulla fisiopatologia dell’ospite e sulla funzione immunitaria. Di conseguenza, la disbiosi è emersa come un segno distintivo critico del cancro.
Ad oggi, la maggior parte degli studi in letteratura si è concentrata sugli effetti pro-tumorigenici di singole specie batteriche nella loro forma planctonica; tuttavia, è importante riconoscere che molte di queste specie possiedono la capacità di formare biofilm, una caratteristica che può aumentare significativamente il loro potenziale di promozione del tumore.
L’attività pro-tumorigenica dei biofilm può essere manifestata attraverso vari meccanismi, tra cui l’induzione di un’infiammazione persistente, che può esacerbare l’immunosoppressione, e la capacità di rilasciare tossine e/o metaboliti, favorendo un ambiente favorevole al tumore.
Ad esempio, alti livelli di biofilm batterico sono stati rilevati in campioni di cancro del colon retto (CCR) rispetto alle controparti di tessuto normale. Questo biofilm, composto principalmente da Fusobacterium nucleatum e B. fragilis, è stato associato a un’aumentata espressione di citochine proinfiammatorie, come IL-8, IL-1β e IL-6, e di fattori immunomodulatori nei campioni; ulteriori studi suggeriscono che F. nucleatum, un patogeno opportunista anaerobico frequentemente rilevato nei campioni di CCR possa contribuire all’invasione tumorale e allo sviluppo di metastasi a distanza.
Tossine derivate dal biofilm batterico
Le comunità microbiche organizzate in biofilm possono rilasciare tossine con proprietà cancerogene. La maggior parte dei dati disponibili proviene da studi relativi ai tumori dell’apparato digerente.
La caratterizzazione dei biofilm ha rivelato una colonizzazione predominante da parte di due ceppi batterici coinvolti nella tumorigenesi colorettale: il Bacteroides fragilis enterotossigeno (ETBF) e l’Escherichia coli che ospita le isole genotossiche della polichetide sintasi (pks) (E. coli pks⁺), note per la loro capacità di produrre la tossina colibactina, che danneggia il DNA.
Studi in vivo su modelli murini di CCR hanno dimostrato che una robusta formazione tumorale si verifica solo in seguito alla co-colonizzazione sia con ETBF che con E. coli pks⁺. Questo effetto sinergico appare critico, poiché ETBF degrada lo strato di muco del colon, facilitando così l’adesione di pks⁺ E. coli alla superficie epiteliale. Questa stretta interazione migliora il rilascio di colibactina alle cellule epiteliali, aumentando significativamente la possibilità di danno al DNA e il conseguente sviluppo tumorale.
Impatto del biofilm sulle terapie antitumorali.
È ormai ampiamente riconosciuto che i batteri associati al TME giocano un ruolo fondamentale nel determinare l’esito della malattia neoplastica, influenzando probabilmente la risposta a diversi trattamenti antitumorali: è stato dimostrato che in un modello di tumore mammario murino, l’agente chemioterapico paclitaxel era inefficace se somministrato in monoterapia, mentre la sua efficacia terapeutica era significativamente migliorata se somministrato in combinazione con ampicillina orale, che abbatteva il biofilm associato al TME.
Questi esempi evidenziano la necessità di considerare la componente batterica del TME anche nel contesto dell’immunoterapia, come gli inibitori del check-point immunitario (anti-PD1), che migliorano la risposta antitumorale se integrati a probiotici butirrato-produttori.
Conclusioni e prospettive future
Le complesse interazioni tra i batteri produttori di biofilm, il sistema immunitario dell’ospite e le cellule tumorali evidenziano una connessione complessa ma cruciale, che apre la strada ad approcci terapeutici innovativi.
Sviluppando strategie per smantellare o inibire la formazione di questa matrice, potrebbe essere possibile mitigare gli effetti pro-infiammatori e tumorali dei batteri associati al biofilm. Tali interventi potrebbero ridurre il rischio di cancro negli individui suscettibili e migliorare l’efficacia dei trattamenti esistenti, tra cui chemioterapia e immunoterapia, ampliando così l’arsenale di opzioni terapeutiche disponibili per diversi tipi di cancro.
