Cancro ovarico e microbiota vaginale: nuove prospettive in prevenzione, diagnosi e terapia
In uno stato di eubiosi, il microbiota vaginale dominato da specie di Lactobacillus, svolge un ruolo protettivo producendo acido lattico, mantenendo un pH acido e prevenendo le infezioni.
Al contrario, la disbiosi, caratterizzata da una diminuzione dei lattobacilli e da un aumento di batteri opportunisti come Gardnerella, Atopobium e Prevotella, promuove l’infiammazione cronica attraverso la segnalazione dei recettori Toll-like, stimola la produzione di IL-6, IL-8 e TNF-α, creando così un microambiente immunitario pro-tumorale favorevole allo sviluppo del tumore.
La review del 2026 “Vaginal Microbiota and Ovarian Cancer: A New Frontier in Immunomodulation and Diagnosis” evidenzia le complesse interazioni tra microbiota vaginale, immunità mucosale e cellule tumorali e sottolinea il potenziale del microbiota vaginale come strumento per la diagnosi precoce del cancro ovarico.
Una migliore comprensione di questo dialogo tra microbiota e ospite potrebbe aprire la strada a nuove strategie di prevenzione e diagnosi.
Microbiota vaginale eubiotico e protezione
Un microbiota vaginale equilibrato include tipicamente Lactobacillus crispatus in massima parte e poi L.gasseri, L.iners e L. jensenii, che sono cruciali per la protezione dell’ecosistema vaginale.
I lattobacilli producono acido lattico a partire dal glicogeno delle cellule epiteliali vaginali, mantenendo così un pH acido tra 3,5 e 4,5 che previene la crescita di agenti patogeni, e formano biofilm protettivi sulla mucosa vaginale, che limita l’adesione e la colonizzazione di microrganismi patogeni.
L’attività dei lattobacilli è strettamente regolata dagli estrogeni, il che spiega le variazioni osservate durante il ciclo mestruale, la gravidanza, la menopausa o in risposta ai trattamenti ormonali.
Microbiota vaginale disbiotico e aumento del rischio
La diminuzione dei lattobacilli protettivi nelle donne con mutazioni genetiche ad alto rischio, come BRCA1, compromette la funzione di barriera del microbiota vaginale e favorisce la colonizzazione di batteri patogeni che alterano la composizione proteica del muco vaginale, riducendone l’effetto barriera protettiva.
Ad esempio, la dominanza di L. iners o l’aumentata presenza di batteri come Sneathia spp. è associata a un rischio maggiore di lesioni precancerose o cancerose, rispetto a un microbiota dominato da L. crispatus
Questa perdita di lattobacilli promuove la migrazione di microrganismi oncogeni, noti come “oncobioma”, verso gli organi pelvici superiori. Batteri come Brucella spp., Chlamydia trachomatis e Mycoplasma spp. sono stati identificati nel tessuto tumorale ovarico, suggerendo un possibile coinvolgimento nel processo di carcinogenesi.
Infezioni come quelle causate da C. trachomatis sono collegate alla malattia infiammatoria pelvica, un fattore di rischio riconosciuto per il cancro ovarico.
Mantenendo l’integrità della mucosa e prevenendo la migrazione di agenti patogeni, questi lattobacilli possono anche contribuire a proteggere il tratto genitale superiore, comprese le tube di Falloppio, sede di origine dei vari tipi di carcinoma ovarico epiteliale (EOC).
Disbiosi vaginale e carcinogenesi: meccanismi d’azione
La disbiosi microbica vaginale è stata associata a un aumento del rischio di tumori ginecologici, potenzialmente attraverso una segnalazione infiammatoria, stress ossidativo e disregolazione immunitaria che promuovono l’inizio e la progressione del tumore.
La perdita dei lattobacilli porta alla proliferazione di batteri pro-infiammatori, come Gardnerella vaginalis e Prevotella spp, che producono metaboliti tossici o cancerogeni, tra cui ammine, nitrosammine, tossine ed enzimi pro-infiammatori; la loro presenza attiva il sistema immunitario innato e favorisce la produzione di citochine pro-infiammatorie come IL-6, TNF-α e IL-1β, alterando in definitiva l’omeostasi tissutale e creando condizioni che promuovono la trasformazione maligna delle cellule.
Questa risposta infiammatoria crea un microambiente favorevole alla carcinogenesi dei tumori ginecologici, dove altre citochine, come IL-22, IL-17 e CCL3 (MIP-1α), prodotte dai linfociti Th17 e dalle cellule ILC3, svolgono un ruolo cruciale nella progressione tumorale.
Comunicazione tra microbiota intestinale e tratto vaginale
Il microbiota vaginale e quello intestinale condividono una significativa sovrapposizione, in particolare con le specie Lactobacillus, Gardnerella e Prevotella. É stata evidenziata una costante interazione tra i due ecosistemi, suggerendo che il microbiota vaginale si modifichi attraverso la traslocazione dall’intestino. La significativa sovrapposizione tra microbiota intestinale e vaginale nelle donne, con il 44% delle specie batteriche comuni a entrambi i siti, suggerisce una complessa interazione che può influenzare gli esiti sulla salute.
Questo scambio microbico è facilitato dalla vicinanza anatomica dell’ano e dell’ingresso vaginale, consentendo la migrazione di batteri intestinali nell’ambiente vaginale. In particolare, batteri come Escherichia coli e lieviti come Candida possono colonizzare la vagina dal retto, contribuendo alla composizione del microbiota vaginale e, in caso di squilibrio, alla disbiosi o alle infezioni.
La disbiosi intestinale induce un ambiente pro-infiammatorio sistemico diminuendo le popolazioni di microbi benefici e promuovendo la proliferazione di batteri opportunisti. Questo cambiamento porta a un aumento dei livelli di mediatori infiammatori come i lipopolisaccaridi (LPS) dei batteri Gram-negativi. La traslocazione di LPS e altri frammenti batterici nella circolazione sistemica attraverso la barriera intestinale attiva i recettori Toll-like, come il TLR4, che a sua volta innesca una risposta infiammatoria cronica attivando diverse vie di segnalazione e aumentando i livelli di citochine pro-infiammatorie, come IL-6, IL-12, TNF-α e IL-1β, nonché di mediatori immunosoppressivi, tra cui l’IL-10.
Microbiota vaginale ed estroboloma intestinale
Il microbiota vaginale è fortemente influenzato dai livelli di estrogeni. La ricerca ha dimostrato che gli ormoni sessuali possono influenzare la composizione del microbiota intestinale, mentre il microbiota, a sua volta, modula il metabolismo e la biodisponibilità degli ormoni.
Gli estrogeni circolanti subiscono una circolazione enteroepatica. Una volta metabolizzati dal fegato, gli estrogeni coniugati (glucuronidi o solfati) vengono escreti nella bile e quindi nell’intestino, dove alcuni batteri che possiedono l’enzima β-glucuronidasi possono deacilare gli estrogeni, rendendoli nuovamente attivi e riassorbibili. Questo sottoinsieme del microbiota responsabile del metabolismo degli estrogeni è chiamato “estroboloma”; quindi, uno squilibrio del microbiota può portare ad un accumulo o a una carenza di estrogeni circolanti, influenzando sia la salute vaginale che quella sistemica.
Strumenti diagnostici e analitici
L’analisi del microbiota, sia intestinale che vaginale, si basa attualmente principalmente su due tecniche di sequenziamento ad alto rendimento e approcci metagenomici, che consentono l’identificazione, la quantificazione e la caratterizzazione della diversità microbica in ciascun campione.
Il sequenziamento mirato del DNA dell’unità 16S del ribosoma batterico (16S-rDNA) fornisce una panoramica della diversità batterica, ma presenta limitazioni nella discriminazione tra specie strettamente correlate e nell’indagine dei processi metabolici.
La metagenomica shotgun, più evoluta, consente una migliore risoluzione, fino al livello del ceppo, consentendo al contempo la scoperta di geni virulenti, vie metaboliche e resistenza agli antibiotici.
Inoltre, i metodi multiomici (metatrascrittomica, metaproteomica e metabolomica) indagano l’attività reale del microbiota e la sua rilevanza funzionale nell’infiammazione, nel metabolismo ormonale e nella crescita tumorale.
Queste analisi sono supportate dall’intelligenza artificiale e da metodi statistici multivariati per correlare le firme microbiche con i parametri clinici. L’integrazione di questi approcci rappresenta una strategia efficace per identificare le firme microbiche specifiche del cancro ovarico e sviluppare modelli predittivi utilizzabili nella pratica clinica.
Strategie terapeutiche attuali e prospettive future
Il ripristino dell’eubiosi del microbiota vaginale, dominato dai lattobacilli produttori di acido lattico rappresenta un approccio innovativo per limitare l’infiammazione cronica e ridurre l’ambiente pro-tumorale associato al cancro ovarico. Diverse strategie stanno emergendo per ridurre la disbiosi, modulare il metabolismo degli estrogeni e migliorare l’immunità della mucosa.
Tra queste strategie, la somministrazione di probiotici contenenti Lactobacillus crispatus o altri lattobacilli testati ha la potenzialità di ripristinare un corretto pH acido, mantenere l’integrità della barriera mucosale vaginale e prevenire la colonizzazione da parte di batteri opportunisti come Gardnerella o Prevotella. Le formulazioni probiotiche intravaginali si stanno affermando come un approccio promettente per la gestione della vaginosi ricorrente e possono essere adattate anche a pazienti con disbiosi persistente o ad alto rischio di carcinogenesi ovarica.
Altre strategie per il mantenimento della salute vaginale sono rappresentate dall’integrazione di prebiotici e postbiotici, che stabilizzano il microbiota vaginale, riducono l’infiammazione e preservano l’integrità del tessuto epiteliale.
Infine, nei casi più estremi non responsivi, il trapianto di microbiota vaginale (VMT) si sta affermando come un approccio terapeutico promettente per contrastare la vaginosi batterica ricorrente e potrebbe avere implicazioni potenzialmente utili per la prevenzione del cancro ovarico.
