Immuno-oncologia biomarcatori correlati al microbiota intestinale
Nella review Gut Microbiota–Related Biomarkers in Immuno-Oncology, pubblicata nel 2025, si descrive l’impatto del microbiota intestinale nell’immunoterapia oncologica e si identificano dei biomarcatori intestinali che possono essere tradotti in semplici strumenti diagnostici per guidare le decisioni terapeutiche di routine nella pratica immuno-oncologica.
In primo luogo, vengono discusse le motivazioni alla base della progettazione di biomarcatori di risposta all’immunoterapia oncologica basati sul microbiota. Successivamente, sono elencati i potenziali biomarcatori correlati all’intestino, nello specifico la metagenomica fecale, i marcatori correlati alla barriera intestinale, le risposte linfocitarie ai commensali e i metaboliti derivati dai microbi, che possono aiutare gli operatori sanitari a prendere decisioni più informate su chi trae maggior beneficio dagli interventi multicentrici (MCI) in combinazione con i trattamenti con inibitori dei checkpoint immunitari (ICB-Immune Checkpoint Blockade, ovvero blocco del checkpoint immunitario, trattamento oncologico avanzato basato su anticorpi monoclonali che stimolano il sistema immunitario del corpo a riconoscere e distruggere le cellule tumorali).
Stratificazione del rischio microbiologico in ambito clinico
In primo luogo, per la stratificazione del rischio microbiologico sarà necessaria una valutazione clinica che consideri i fattori dell’ospite e quelli ambientali. Questi fattori possono includere l’età del paziente, lo stile di vita (BMI, attività fisica, dieta, ecc.), i fattori legati all’ambiente di vita del paziente e le terapie farmacologiche concomitanti.
Ciascuno di essi può influenzare significativamente la composizione del microbiota intestinale e, di conseguenza, alterarne la risposta alla terapia.
La seconda fase prevede l’identificazione dei biomarcatori della disbiosi intestinale, a partire da campioni di sangue e feci e utilizzando metagenomica, spettrometria, citometria a flusso ed ELISA. Le informazioni raccolte potranno essere integrate con i fattori dell’ospite e ambientali per aiutare gli operatori sanitari a prendere decisioni più consapevoli su chi trarrà maggior beneficio dall’immunoterapia.
Microbiota intestinale: composizione e funzioni fisiologiche
Le proporzioni esatte dei taxa batterici che colonizzano l’intestino possono variare significativamente tra le diverse culture umane e sono intimamente legati alla dieta, agli stili di vita e allo stato di salute. In generale, la composizione del microbiota intestinale di un dato individuo è principalmente determinata da fattori ambientali piuttosto che da ereditarietà e genetica.
Il microbiota intestinale può esercitare effetti non solo locali (ad esempio, metabolismo, infiammazione della mucosa e immunità), ma anche extra-intestinali (ad esempio, traslocazione microbica, metaboliti derivati da microbi, molecole endocrine). I meccanismi principali sono correlati al mantenimento dell’integrità della barriera intestinale, al mantenimento delle funzioni metaboliche ed endocrine e alla modulazione dell’immunità.
Disbiosi: ostacolo alle funzioni protettive e alla risposta terapeutica
La disbiosi intestinale, ovvero lo squilibrio nella composizione del microbiota intestinale, è stata associata alla genesi di tumori intestinali ed extra-intestinali. Una minore ricchezza di geni microbici intestinali (diversità microbica) è associata a stati proinfiammatori e alla progressione del cancro.
Anche farmaci come antibiotici, inibitori della pompa protonica, lassativi osmotici, farmaci antinfiammatori e antidiabetici biguanidici (metformina) sono esempi di fattori esterni che possono influenzare negativamente la composizione del microbiota intestinale; è importante sottolineare che diversi studi hanno ripetutamente dimostrato che la disbiosi intestinale derivante da antibiotici ad ampio spettro compromette l’efficacia di immunoterapie come l’ICB, la terapia con cellule T con recettore chimerico per l’antigene (cellule CAR-T) e il trapianto di cellule staminali ematopoietiche in diverse neoplasie solide ed ematologiche.
É stato anche dimostrato che la composizione del microbiota intestinale all’inizio dell’ICB differisce tra i pazienti che traggono beneficio dalla terapia e quelli che sono resistenti al trattamento. In particolare, coloro che rispondono bene all’ICB tendono ad avere una riduzione di Enterocloster spp. tollerogenici. Al contrario, la presenza di batteri immunogeni come Akkermansia muciniphila, o specie appartenenti ai generi Ruminococcus o Bifidobacterium, è associata a migliori risposte cliniche all’ICB e ad un aumento del tono immunitario sistemico.
Microbiota: valore predittivo e prognostico per la terapia oncologia
C’è un crescente interesse nel determinare la composizione microbica fecale di un paziente al basale per valutare la sua propensione a beneficiare dell’ICB (valore predittivo) o per determinarne la prognosi (valore prognostico). Sebbene generi e specie batteriche distinti siano significativamente associati agli esiti clinici, la stabilità di questo profilo tassonomico varia tra gli studi condotti in varie parti del mondo; queste differenze possono essere dovute a fattori confondenti come specificità geografiche o culturali, al parametro clinico utilizzato per interpretare il beneficio clinico e ad altri fattori tecnici associati alla manipolazione delle feci o al sequenziamento del DNA.
Ulteriori prove hanno dimostrato che queste firme GM correlate al cancro non sono specifiche del cancro, poiché diverse patologie infiammatorie croniche condividono deviazioni simili dal repertorio batterico di un microbiota considerato sano (ad esempio, malattie cardiovascolari, disturbi metabolici, malattie infiammatorie croniche intestinali, disturbi neurodegenerativi, invecchiamento non sano).
Infatti, la presenza di ceppi di Enterocloster spp., di taxa orali come Streptococcaceae, Veillonellaceae, Actinomytaceae e Fusobacteriaceae, membri del phylum Proteobacteria e della famiglia Eggerthellaceae fanno parte delle firme microbiche condivise tra tutte le patologie infiammatorie croniche. Al contrario, membri delle famiglie Lachnospiraceae, come Roseburia spp e Oxalobacter, delle Ruminococcaceae/Oscillospiraceae, come Faecalibacterium spp. e Subdoligranulum spp., delle Eubacteriaceae come Eubacterium spp. e delle Bifidobacteriaceae come Bifidobacterium spp sono state associati a uno stato di salute positivo.
Barriera intestinale: marcatori della sua disfunzione
La barriera intestinale possiede proprietà fisiche e chimiche. La barriera fisica si basa su un singolo strato di enterociti uniti tra loro da proteine che formano giunzioni strette e impediscono la fuoriuscita di sostanze dal lume intestinale. La barriera chimica si basa su composti secreti da cellule immunitarie e non immunitarie all’interno della lamina propria, come l’immunoglobulina A secretoria (sIgA) prodotta dalle plasmacellule o peptidi antimicrobici come REG3g prodotti dalle cellule ileali.
Il lato luminale degli enterociti è ricoperto da uno strato di muco, che funge sia da barriera fisica che chimica; fornisce lubrificazione per il transito fecale e funge da habitat umido per il microbiota intestinale. Qualsiasi alterazione dello strato di muco espone gli enterociti al contenuto del lume, aumentando il rischio di danni e conseguente traslocazione sistemica dei microbi.
Diversi biomarcatori vengono utilizzati per individuare disfunzioni e alterazioni della barriera intestinale. I biomarcatori circolanti che possono riflettere le funzioni della barriera intestinale includono la citrullina, le proteine leganti gli acidi grassi intestinali, il CD14 solubile (sCD14), l’ST2 solubile (sST2/sIL33R) e la zonulina come indicatore delle giunzioni serrate e della permeabilità intestinale. Questi biomarcatori possono aiutare a identificare il danno e la disfunzione degli enterociti nei pazienti in terapia intensiva. Le proteine correlate alle giunzioni serrate sono le claudine, l’occludina, le molecole di adesione giunzionale e la proteina di supporto zonula occludens (ZO).
L’iperpermeabilità intestinale può essere causata da molteplici fattori, come il tipo di dieta, le terapie farmacologiche concomitanti (ad esempio, antibiotici) e le comorbilità (ad esempio, malattie infiammatorie). Anche un maggiore consumo della tipica dieta occidentale è associato a un aumento della permeabilità intestinale.
Microbiota tumorale
Numerose evidenze accumulate nell’ultimo decennio dimostrano che i tumori non sono sterili e che ogni neoplasia contiene un microbioma unico, seppur di origine incerta. La prima dimostrazione di successo di questo punto è stata pubblicata da Nejman e collaboratori, che hanno scoperto che ogni tipo di cancro ha un microbioma unico analizzando 1.526 campioni archiviati di tumori al seno, al polmone, all’ovaio, al pancreas, al melanoma, alle ossa e al cervello, nonché tessuti sani adiacenti. Le modalità di formazione e l’origine di questi microbiomi sono ancora oggetto di studio
Attualmente, le tecniche di laboratorio e diagnostiche che consentono la caratterizzazione di potenziali batteri intra-tumorali si basano su metodi molecolari (ad esempio, sequenziamento dell’intero genoma e 16S rRNA-seq), colture cellulari ed esame istologico di sezioni di tessuto. Tuttavia, non esistono ancora metodi standardizzati per valutare i microbiomi intratumorali e il loro impatto sulle risposte linfocitarie.
Questa è un’esigenza critica non ancora soddisfatta che potrebbe fornire agli operatori sanitari e ai ricercatori informazioni più precise sull’impatto che i microbiomi tumorali possono avere sugli esiti della terapia con ICB.
Metaboliti di origine microbica in immuno-oncologia
Il microbiota intestinale umano produce diverse molecole che possono influenzare la salute e l’efficienza intestinale. I progressi nelle tecniche di cromatografia liquida e gassosa-spettrometria di massa hanno permesso la mappatura dei metaboliti di origine microbica clinicamente rilevanti in immuno-oncologia.
I metaboliti batterici hanno acquisito ulteriore importanza per il loro potenziale impatto sull’immunosorveglianza del cancro, modulando le risposte immunitarie innate e specifiche. Gli acidi grassi a catena corta (SCFA), come acetato, propionato, butirrato, valerato e malonato, sono elementi chiave nella fisiologia dell’ospite e nell’interazione tra dieta, microbiota intestinale, metabolismo e immunità dell’ospite. Gli SCFA sono metaboliti immunostimolanti, in grado di avviare meccanismi di segnalazione a cascata che regolano l’attività degli inibitori dell’istone deacetilasi e influenzano l’espressione genica.
Conclusioni e prospettive future
Questa review ha identificato e discusso diversi biomarcatori intestinali individuati in letteratura, metodi che possono sfruttare i parametri dell’interazione ospite-microbiota e le loro conseguenze biologiche sull’immunità antitumorale. Tuttavia, questi biomarcatori necessitano ancora di validazione analitica e clinica prima di essere implementati nella pratica clinica di routine.
Il profondo effetto del microbiota intestinale sull’immunità sistemica e sulle risposte alla terapia antitumorale, insieme alla nostra crescente comprensione dei meccanismi sottostanti, apre nuove prospettive per manipolare efficacemente il microbiota intestinale al fine di migliorare i risultati della terapia.
I biomarcatori intestinali sono biomarcatori diagnostici che possono indicare una diagnosi positiva di disbiosi intestinale all’inizio della terapia con ICB, contribuendo così a identificare i pazienti che necessitano di un trattamento complementare con interventi multicentrici (MCI) mirati al microbiota.
Prove crescenti dimostrano che il microbiota intestinale può essere manipolato anche per produrre risultati clinici ottimali. Sono necessarie ulteriori indagini per determinare il dosaggio, la programmazione e le vie di somministrazione degli MCI destinati a migliorare o integrare le attuali strategie di immunoterapia.
La gestione delle terapie con MCI, incluso il trapianto di microbiota fecale, e il loro impatto su terapie come l’ICB rappresenteranno nuove sfide per le equipe di assistenza clinica oncologica.
