La berberina come coadiuvante multifunzionale nella terapia antitumorale
Il cancro rimane una delle principali cause di morte a livello mondiale, con circa 20 milioni di nuovi casi e quasi 9,7 milioni di decessi stimati nel 2022. Nonostante i significativi progressi nella chemioterapia, l’efficacia del trattamento rimane limitata dall’emergere della multiresistenza ai farmaci (MDR) e dalla tossicità multiorgano associata alla chemioterapia.
In questo contesto, l’interesse scientifico si è concentrato su alcuni composti naturali in grado di migliorare l’efficacia della chemioterapia, mitigando al contempo la resistenza ai farmaci e gli effetti avversi, tra cui la berberina.
La review del 2026 “Berberine as a Multifunctional Adjuvant in Cancer Therapy: Mechanistic Insights, Nanotechnological Strategies, and Translational Challenges” si propone di fornire un quadro completo delle attuali conoscenze sulla berberina come coadiuvante nella chemioterapia oncologica, esaminando tanto i meccanismi alla base delle sue proprietà chemioterapiche quanto le problematiche associate alla sua scarsa biodisponibilità, con le relative soluzioni proposte.
Berberina: da dove deriva e come si estrae
La berberina è stata rilevata, isolata e quantificata in diverse famiglie e generi di piante, tra cui Annonaceae, Berberidaceae, Menispermaceae (Tinospora), Papaveraceae, Ranunculaceae e Rutaceae. Il genere Berberis è noto per essere la fonte naturale di berberina più diffusa; i generi che ne sono più ricchi sono B. vulgaris e B.aristata, la cui droga è costituita dalla corteccia.
Le tecniche di estrazione più tradizionali della berberina sono la macerazione, la percolazione, o l’estrazione Soxhlet in continuo a caldo, utilizzando solventi come metanolo, etanolo e cloroformio.
Metodiche più moderne e più rispettose dell’integrità molecolare della berberina sono l’estrazione con fluidi supercritici (SFE) come l’anidride carbonica a bassa temperatura, l’estrazione ad altissima pressione (UPE), che riduce significativamente i tempi ed è vantaggiosa per i composti termolabili e poi l’estrazione assistita da microonde (MAE) o da ultrasuoni (USE) che riduce significativamente i tempi di estrazione rispetto all’estrazione Soxhlet, aumentandone la resa.
Tra le tecniche più recenti vi è l’estrazione assistita da enzimi (EAE), che impiega enzimi come la cellulasi e la pectinasi per degradare i componenti della parete cellulare vegetale, facilitando il rilascio dei composti bioattivi e migliorando l’efficienza di estrazione.
In tutti i casi, dopo l’estrazione, i campioni di berberina devono essere sottoposti a fasi di purificazione, mentre le tecniche cromatografiche, tra cui HPLC, sono comunemente impiegate per la determinazione quantitativa e la valutazione della purezza degli estratti.
Scarsa biodisponibilità della berberina: molteplici cause
L’applicazione clinica della berberina rimane limitata a causa della sua bassissima biodisponibilità orale (inferiore all’1%); questa bassa esposizione sistemica deriva da molteplici barriere sovrapposte, tra cui la scarsa permeabilità di membrana, l’efflusso mediato dalla glicoproteina-P (gp-P), l’esteso metabolismo di primo passaggio intestinale ed epatico e la marcata distribuzione tissutale dopo l’assorbimento.
Contribuisce al suo basso assorbimento anche la sua struttura molecolare; essendo un alcaloide isochinolinico quaternario con carattere cationico, la berberina presenta una permeabilità limitata attraverso le membrane intestinali.
L’efflusso intestinale attivo contribuisce al basso assorbimento della berberina. La berberina è stata identificata come substrato della glicoproteina-P (gp-P) e il trasporto mediato dalla gp-P sembra svolgere un ruolo chiave nel limitarne la biodisponibilità orale con il suo meccanismo di farmaco-estrusione; non a caso, l’uso contestuale di inibitori della gp-P, tra cui la tetrandrina o la silimarina, possono aumentare l’assorbimento della berberina.
Circa metà della dose di berberina somministrata per via orale rimane non assorbita e passa intatta attraverso il tratto gastrointestinale, mentre la frazione rimanente viene eliminata nell’intestino tenue prima di raggiungere la circolazione portale, con conseguente biodisponibilità estremamente bassa.
Infine, la berberina assunta per os subisce un’ampia biotrasformazione attraverso una serie di reazioni metaboliche epatiche di Fase I e Fase II. Il metabolismo di Fase I coinvolge principalmente processi di demetilazione, demetilenazione, idrossilazione e riduzione.
A seguito della trasformazione di Fase I, i metaboliti della berberina subiscono rapide reazioni di coniugazione di Fase II, prevalentemente glucuronidazione e, in misura minore, solfatazione.
Solo tracce di berberina immodificata vengono eliminate nelle urine, mentre i metaboliti coniugati solfato e glucuronide rappresentano le forme predominanti escrete nelle urine, mentre l’escrezione fecale è dominata dal composto progenitore immodificato (~84%).
Nel complesso, l’estesa eliminazione fecale guidata da uno scarso assorbimento, un intenso metabolismo epatico di fase I/II e un parziale ricircolo enteroepatico con perdita fecale netta ad ogni passaggio rappresentano le vie principali che contribuiscono alla marcatamente bassa esposizione sistemica della berberina dopo somministrazione orale.
Attività antitumorale della berberina: meccanismi molecolari
La berberina esercita la sua attività antitumorale attraverso un profilo farmacologico pleiotropico che non dipende da un singolo bersaglio molecolare dominante.
I suoi effetti antitumorali convergono ripetutamente su tre processi interconnessi: induzione dell’apoptosi, interruzione della progressione del ciclo cellulare e modulazione delle principali vie di segnalazione coinvolte nella sopravvivenza e nella risposta allo stress.
È importante sottolineare che queste risposte non sono identiche in tutti i modelli tumorali: la berberina agisce invece in modo contesto-dipendente, con un risultato dominante che varia a seconda del tipo di tumore, dell’accumulo intracellulare, della dose, della durata del trattamento e del background molecolare, in particolare dello stato della proteina di soppressione p53.
Nel complesso, gli studi sinora eseguiti indicano che la berberina non si limita a innescare una citotossicità non specifica, quanto piuttosto sposta l’equilibrio intracellulare dalla sopravvivenza all’apoptosi destabilizzando i mitocondri, attivando le cascate delle caspasi e sopprimendo i meccanismi tampone anti-apoptotici.
Questa variabilità è importante da riconoscere, poiché aiuta a spiegare perché la berberina può mostrare effetti prevalentemente citostatici in alcuni tipi di cancro, mentre dimostra un’attività pro-apoptotica più pronunciata in altri.
La berberina è risultata attiva sui tumori a carico dei seguenti distretti fisiologici; seno, fegato, pancreas, colon retto, polmoni, stomaco e cavo orale.
Miglioramento della biodisponibità della berberina: nuove tecnologie
Nelle applicazioni cliniche e farmaceutiche, la berberina viene somministrata prevalentemente per via orale, tipicamente a dosi comprese tra 0,6 e 2,7 g/giorno, in linea con il suo utilizzo di lunga data nella medicina tradizionale.
Nonostante la sua promettente attività antitumorale, l’applicazione clinica della berberina rimane significativamente limitata dalle sue sfavorevoli proprietà fisico-chimiche e farmacocinetiche, tra cui scarsa solubilità in acqua, basso assorbimento gastrointestinale, esteso metabolismo di primo passaggio e, di conseguenza, bassissima biodisponibilità sistemica.
I recenti progressi nella scienza della formulazione farmaceutica e nelle nanotecnologie hanno contribuito a superare alcune sue limitazioni all’assorbimento sviluppando particolari sistemi di veicolazione e di rilascio come i liposomi, le nanoparticelle lipidiche solide e i sistemi polimerici.
Nel loro insieme, i risultati ottenuti con le varie tecnologie farmaceutiche sottolineano che la scelta del vettore dovrebbe essere guidata dall’obiettivo terapeutico: nanoparticelle lipidiche solide e nanoparticelle di chitosano per la biodisponibilità orale, micelle e nanoparticelle di PLGA per l’inversione della resistenza multi-farmacologica e l’ampiezza meccanicistica, nanoparticelle di selenio e oro per la massima potenza citotossica, liposomi per l’immunoterapia combinata, punti quantici di carbonio per applicazioni teranostiche e dendrimeri di poliammidoammina (PAMAM) per la somministrazione mirata ai recettori.
