La Curcumina e le sue potenzialità contro il cancro colorettale
Sebbene sia ben noto che fattori genetici ed epigenetici siano cruciali nello sviluppo del CCR, l’insorgenza di questi tumori è ulteriormente aggravata dai cambiamenti demografici e da fattori legati ad abitudini di vita malsane nonché dalle malattie infiammatorie croniche intestinali. Tutto ciò stimola la secrezione di enzimi e citochine pro-infiammatorie che inducono flogosi cronica e squilibri metabolici cellulari, tra cui una disregolazione dei processi autofagici.
La review del 2024 “Curcumin and its anti-colorectal cancer potential: from mechanisms of action to autophagy” riassume le proprietà antinfiammatorie e antiossidanti della curcumina, nonché la sua capacità di regolare i processi legati alla proliferazione, morte, migrazione e invasione cellulare, all’angiogenesi, alle metastasi e persino alla composizione del microbiota intestinale, con una particolare attenzione alla modulazione proattiva dell’autofagia in riferimento al CCR, una delle neoplasie maggiormente in aumento nel mondo occidentale.
Curcumina: effetti sull’autofagia e la senescenza cellulare
L’autofagia è un meccanismo di pulizia e difesa intracellulare che mantiene le cellule sane degradando organelli o proteine danneggiati. Il meccanismo autofagico è strettamente correlato all’induzione della senescenza cellulare, caratterizzata dalla cessazione irreversibile della divisione cellulare, e all’apoptosi, ovvero la morte cellulare programmata. Questi meccanismi costituiscono una triade di difesa particolarmente cruciale nell’intestino per prevenire la degenerazione dei tessuti nonostante i rapidi cicli di rinnovamento cellulare.
Molteplici vie, come la segnalazione PI3K/Akt e RAS/MEK/ERK, possono regolare mTORC1, un inibitore dell’autofagia, o influenzare direttamente i fattori associati all’autofagia.
Nelle cellule tumorali, la curcumina sopprime la segnalazione PI3K/Akt/mTOR, inducendo l’autofagia, con l’attivazione di p53 riconosciuta come potenziale iniziatore. Sovraregolando l’espressione di p53 (proteina tumorale) dopo un danno al DNA o la produzione di ROS (specie reattive dell’ossigeno), la curcumina può innescare l’autofagia e l’induzione della senescenza.
L’attivazione di AMPK è cruciale per indurre l’autofagia nel CCR e la sua espressione è regolata in modo complesso dalle specie reattive dell’ossigeno (ROS) o dal p53; la curcumina attiva AMPK, promuovendo l’induzione dell’autofagia nel CCR.
La curcumina induce l’autofagia nelle cellule di CCR inibendo la via JAK2/STAT3; inoltre, promuove l’autofagia nelle cellule staminali tumorali di CCR e ne potenzia l’attività autofagica inibendo diversi miRNA. In particolare, i meccanismi autofagici possono essere attivati durante l’induzione della senescenza e svolgono un ruolo fondamentale nel suo instaurarsi; la curcumina innesca la via di segnalazione NRF2, che porta all’induzione della senescenza cellulare.
Curcumina: ruolo antinfiammatorio nel CCR
L’infiammazione intestinale è sempre più riconosciuta come un fattore cruciale nell’insorgenza e nella progressione del CCR. La curcumina è stata ampiamente studiata per la sua capacità di modulare l’attività di NF-κB, mitigando così lo sviluppo del CCR associato all’infiammazione, Inoltre, essa interferisce anche con l’attivazione della via TNF-α/NF-κB sopprimendo la fosforilazione e la degradazione della sua proteina inibitrice IκBα, bloccando così la traslocazione nucleare di questo fattore di trascrizione.
Di conseguenza, è stato dimostrato che la curcumina riduce l’espressione dei geni bersaglio di NF-κB, tra cui citochine e chemochine proinfiammatorie, come il ligando del motivo C-X-C (CXCL) 8, CXCL1 o CXCL2, che contribuiscono in modo cruciale allo sviluppo, alla progressione, all’angiogenesi e alla resistenza alla terapia del CCR.
Un altro bersaglio ben noto di NF-κB è la cicloossigenasi (COX)-2, un enzima pro-infiammatorio sovra-espresso in quasi l’80% dei pazienti con CCR, in particolare in quelli con malattia in stadio avanzato; la curcumina riduce l’espressione della COX-2 nei modelli in vitro e in vivo.
Inoltre, la via di segnalazione JAK/STAT3 è un modulatore essenziale dei processi infiammatori cellulari che contribuisce allo sviluppo e alla progressione del CCR.
In un recente lavoro, è stato dimostrato che l’attività antitumorale dei curcuminoidi, tra cui curcumina, desmetossicurcumina e bisdesmetossicurcumina, contro il CCR è dovuta alla modulazione della via IL-6/JAK/STAT3; nel complesso, l’infiammazione cronica porta all’attivazione di vie di segnalazione chiave, in particolare la up-regulation di NF-κB e JAK/STAT3, promuovendo lo sviluppo, la progressione e la resistenza alla terapia del CCR. Attraverso la up-regulation di geni bersaglio cruciali e l’attività antinfiammatoria, la curcumina quindi mostra un potenziale significativo come agente preventivo e terapeutico contro il CCR.
Curcumina: effetti eubiotici sul microbiota intestinale
Anche il microbiota intestinale svolge un ruolo fondamentale nello sviluppo del CCR, influenzando il metabolismo, l’immunità e l’infiammazione dell’ospite; pertanto, alterazioni dell’equilibrio o alterazioni patologiche nella composizione del microbiota intestinale, ovvero una disbiosi, possono aumentare significativamente la suscettibilità di un individuo al CCR.
Specifici ceppi batterici, come Fusobacterium nucleatum e i loro metaboliti, possono contribuire allo sviluppo, alla progressione e alla prognosi del CCR attraverso l’attivazione della segnalazione della β-catenina e l’espressione di citochine e chemochine pro-infiammatorie, tra cui TNF-α, IL-17, CXCL8 e CXCL1. Allo stesso modo, Bacteroides fragilis innesca il CCR innescando una cascata infiammatoria che supporta la carcinogenesi.
La curcumina riduce significativamente l’infiammazione intestinale, almeno in parte, regolando il microbiota intestinale. Inoltre, può eliminare la disbiosi della microflora intestinale normalizzando l’ecologia microbica del colon e le modificazioni enzimatiche associate ai batteri.
Ad esempio, è stato dimostrato che la curcumina ha migliorato i sintomi della colite in un modello murino di colite da solfato di sodio destrano, aumentando l’abbondanza di batteri produttori di butirrato, migliorando così l’infiammazione associata alle T-reg e il livello di butirrato fecale; questo effetto è stato accompagnato da un’aumentata espansione delle cellule T regolatrici CD4+ Foxp3+ e delle cellule dendritiche regolatrici CD103+ CD8α (cellule T residenti della memoria) nella mucosa del colon.
Curcumina: effetti sulla metastatizzazione del CCR
Comprendere i meccanismi molecolari che guidano le metastasi nel CCR è di fondamentale importanza per sviluppare strategie terapeutiche efficaci e migliorare la prognosi dei pazienti.
Tra questi meccanismi, il processo noto come EMT svolge un ruolo fondamentale.
L’EMT è un programma cellulare dinamico attraverso il quale le cellule epiteliali perdono le loro caratteristiche e acquisiscono un fenotipo mesenchimale, che ne migliora la motilità e le proprietà invasive, nonché la resistenza alla chemioterapia.
Diversi eventi molecolari chiave contribuiscono all’EMT, tra cui la down-regulation di marcatori epiteliali come l’E-caderina e la up-regulation di marcatori mesenchimali come l’N-caderina, la vimentina e la fibronectina. Queste alterazioni possono portare a una riduzione dell’adesione cellulare, alla rottura delle giunzioni strette e alla perdita di polarità cellulare.
È stato dimostrato che la curcumina inverte l’EMT riducendo i livelli di vimentina e N-caderina e aumentando i livelli della proteina E-caderina.
NF-κB e TGF-β sono noti attivatori dell’EMT nel CCR, soprattutto dopo il trattamento chemioterapico.
Un numero sempre maggiore di evidenze suggerisce che la curcumina possa essere un regolatore del TGF-β in diverse patologie, tra cui il CCR; è stato dimostrato che la curcumina sopprime l’EMT attraverso la downregulation della via di segnalazione canonica TGF-β/Smad2/3, con conseguente riduzione della migrazione e della proliferazione delle cellule del CCR. Inoltre, questa inibizione è stata associata al superamento della resistenza all’oxaliplatino.
Curcumina: prospettive future nel CCR
La letteratura sta descrivendo sempre più accuratamente il potenziale multifunzionale della curcumina nell’inibizione del CCR.
A questo proposito, sono apparse evidenti le straordinarie qualità del polifenolo naturale contro l’infiammazione, la proliferazione, le metastasi, lo sviluppo delle cellule staminali tumorali e gli squilibri del microbiota intestinale, nonché i meccanismi di morte cellulare.
La curcumina potrebbe essere utilizzata come integratore alimentare naturale nella vita quotidiana per mantenere un intestino sano e contrastare lo sviluppo di cellule tumorali.
Un’altra prospettiva sarebbe quella di somministrare il fitofarmaco in aggiunta ai modulatori chimici dell’autofagia o alle classiche terapie antitumorali ai pazienti con CCR, al fine di supportarne sia l’efficacia che mitigarne i limitanti effetti collaterali.
Nel complesso, potrebbe essere utile ampliare le future ricerche in questo ambito, soprattutto trasferendo le conoscenze precliniche dal laboratorio al paziente, per stabilire con certezza l’efficacia clinica della curcumina.
