L’epigallocatechina-3-gallato (EGCG) nella gestione e nel potenziamento della chemioterapia del cancro al polmone
Il cancro al polmone è la principale causa di morte nel mondo, responsabile del 18% della mortalità per entrambi i sessi tra tutte le forme di decessi correlati al cancro.
L’EGCG, estratto dalle foglie di Camellia sinensis, inibisce la crescita del cancro al polmone, causa la morte delle cellule tumorali, riduce l’infiammazione, aiuta a prevenire la resistenza alla chemioterapia, inibisce il proteasoma tumorale, blocca la crescita dei vasi sanguigni nel tessuto tumorale e agisce come un pro-ossidante in grado di uccidere le cellule tumorali.
La letteratura è ricca di studi in vitro e in vivo che dimostrano l’efficacia dell’EGCG come agente chemio-preventivo. La review del 2023 EGCG: The antioxidant powerhouse in lung cancer management and chemotherapy enhancement, tratta dell’applicazione dell’EGCG nella prevenzione e nel trattamento del cancro al polmone.
Caratteristiche del cancro polmonare
Sulla base dei risultati istopatologici, il cancro al polmone è classificato in due diverse categorie, ovvero il carcinoma polmonare a piccole cellule (SC), per il 15-20% dei casi, e il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), nell’80-85% dei casi.
La causa principale dell’insorgenza del cancro al polmone è l’esposizione a sostanze chimiche cancerogene; il trattamento della patologia è molto limitato e prevede la rimozione chirurgica del tessuto interessato, seguita da radioterapia e chemioterapia, che portano simultaneamente a gravi eventi avversi.
I polifenoli delle foglie del tè: l’EGCG
Le sostanze chimiche naturali possono anche migliorare gli effetti chemioterapici e radioterapeutici sul cancro al polmone, contribuendo anche a ridurre gli effetti avversi di queste terapie. Tra questi, in particolare, l’epigallocatechina-3-gallato (EGCG), un componente attivo delle foglie di tè verde/bianco isolate dalla Camellia sinensis, può agire in molteplici modi per controllare la progressione della malattia.
L’EGCG, essendo un polifenolo, agisce come uno scavenger dei radicali liberi che possono alterare la struttura delle principali macromolecole, in particolare DNA e proteine.
Il suo potenziale di scavenger dei radicali liberi è dovuto alla presenza di gruppi galloilici, che conferiscono un basso potenziale di riduzione all’EGCG e quindi un’elevata efficienza nel rilascio di elettroni.
È un potente fitochimico antitumorale con capacità pro-apoptotiche, anti-angiogeniche e di inibizione dell’auto-rinnovamento delle cellule staminali tumorali.
Effetto antiproliferativo dell'EGCG
L’EGCG possiede potenti proprietà antiproliferative e antitumorali.
Promuove l’espressione di geni oncosoppressori come p53 e p21 e sopprime oncogeni come il proto-oncogene c-Myc.
Promuove inoltre la stabilità del gene oncosoppressore p53, che inibisce la crescita indipendente dall’ancoraggio delle cellule tumorali polmonari.
L’EGCG interrompe l’interazione tra p53 e l’oncogene murino double minute 2 (MDM2), che determina l’inibizione dell’ubiquitinoilazione di p53 mediata da MDM2. L’EGCG sovraregola JWA, una proteina oncosoppressore legante i microtubuli che sottoregola la topoisomerasi II-alfa, con conseguente arresto in G2/M nelle cellule tumorali NSCLC.
Gli studi che utilizzano modelli animali come modelli di cancro al polmone indotti da cancerogeni e xenotrapianti nei topi hanno anche suggerito che il trattamento con EGCG porta alla reversione della tumorigenesi nei polmoni riducendo l’espressione di vari percorsi tra cui MAP chinasi, NF-κB, mRNA di Bax, AKT, Bcl-xl, mRNA di Bax e miRNA-210.
È stato anche dimostrato che arresta la tumorigenesi polmonare sopprimendo l’attivazione di p-AKT e della DNA metiltransferasi 1 (DNMT1). DNMT1 è un enzima cruciale per la metilazione del DNA, mentre AKT svolge un ruolo importante nella mediazione delle vie di segnalazione.
Attività pro-apoptotiche dell'EGCG
Le cellule tumorali si dividono in modo incontrollato, senza richiedere un segnale di induzione esterno, e non rispondono ai segnali che limitano la loro capacità di dividersi. Le cellule tumorali continuano a vivere anche quando dovrebbero morire.
L’EGCG è un potente agente pro-apoptotico; modula molti percorsi apoptotici e le molecole coinvolte. Promuove l’apoptosi tramite le caspasi, inibisce i geni del fattore di crescita derivato dall’epatoma (HDGF) associati a funzioni come quella antiapoptotica e potenzia l’effetto della caspasi-3 scissa, che è un biomarcatore di morte cellulare programmata o apoptosi.
Induce anche l’acetilazione di Ku70, che arresta la formazione del complesso Ku70-Bax, che a sua volta consente a Bax di indurre l’apoptosi nelle cellule del cancro polmonare.
È stato scoperto che l’EGCG nelle cellule del cancro polmonare non a piccole cellule dimostra un effetto apoptotico attraverso la modulazione della caspasi 3/7 e di P53.
EGCG come adiuvante in combinazione con altri farmaci e sostanze chimiche
Una delle caratteristiche più importanti osservate dell’EGCG è la sua sinergia con alcuni farmaci e fitochimici.
L’EGCG in combinazione con la curcumina ha arrestato le cellule di NSCLC nelle fasi G1 e G2/S del ciclo cellulare inibendo le proteine del ciclo cellulare ciclina D1 e ciclina B1.
Inoltre, è stato anche riportato che la stessa combinazione protegge dalla perdita di peso associata alla progressione tumorale in modelli murini xenotrapiantati.
L’EGCG mostra sinergismo con alcuni comuni chemioterapici (gemcitabina, 5-fluorouracile e doxorubicina) promuovendo l’apoptosi e l’arresto del ciclo cellulare.
Quando combinato con cisplatino, l’EGCG ha inibito la crescita delle cellule del cancro polmonare, aumentato la ridistribuzione del ciclo cellulare e aumentato l’apoptosi nelle linee cellulari del cancro polmonare e nei modelli di xenotrapianto.
È stato scoperto che l’EGCG sensibilizza le cellule del cancro polmonare alla doxorubicina e al 5-fluorouracile inibendo la fosforilazione di ERK. Interagisce inoltre con il gefitnib in modo sinergico per sopprimere la crescita delle cellule NSCLC resistenti al gefitnib, inibendo l’autofagia e favorendo la morte cellulare.
La combinazione binaria di silibinina ed EGCG agisce sinergicamente per ridurre la migrazione delle cellule tumorali polmonari e inibire l’angiogenesi.
Studi clinici su soggetti umani
Il trattamento del cancro al polmone prevede cicli intensivi di chemioterapia e radioterapia, che causano gravi effetti avversi.
L’EGCG, con la sua attività multidimensionale, è stato riconosciuto come potenziale candidato per ridurre gli effetti negativi e migliorare l’efficacia del trattamento.
Una recente revisione sistematica ha suggerito dei dosaggi sicuri per l’assunzione orale umana di EGCG in bolo e in bevanda, rispettivamente di 338 mg di EGCG/die e 704 mg di EGCG/die.
Uno studio clinico di fase II ha rilevato che una dose di 440 μmol/L di EGCG è sicura e riduce significativamente l’esofagite acuta indotta da radiazioni (ARIE) nei pazienti con NSCLC in stadio III rispetto al trattamento standard.
Un altro studio di fase II che ha coinvolto 82 pazienti con diagnosi di SCLC ha dimostrato effetti simili dell’EGCG e gli autori hanno raccomandato studi clinici su larga scala per confermarli.
Sulla base delle evidenze cliniche disponibili riguardanti il potenziale chemio-preventivo dell’EGCG, studi di fase I e fase II su pazienti affetti da cancro al polmone hanno riportato che la somministrazione orale di EGCG è sicura ed efficace nel ridurre l’infiammazione indotta dalle radiazioni nell’esofago e il dolore associato.
Tuttavia, l’esito dei risultati di fase III chiarirà ulteriormente il ruolo dell’EGCG nella gestione dell’esofagite e del dolore indotti dalle radiazioni nei pazienti affetti da cancro al polmone.
Conclusioni
Come dimostrato da vari studi in vitro e su animali, l’EGCG può avere un ruolo decisivo nella prevenzione del cancro al polmone, mentre non si può escludere un ruolo potenziale dell’EGCG, da solo o in associazione ad altri composti naturali o sintetici, come agente terapeutico.
