Nuovi trattamenti per il dolore nel cancro avanzato: la palmitolietanolamide (PEA)
La PEA appartiene a un gruppo di lipidi bioattivi endogeni chiamati aliamidi (ammidi autacoidi antagoniste del danno locale). Numerosi studi randomizzati e metanalisi hanno dimostrato l’efficacia della PEA nel ridurre l’intensità del dolore derivante da diversi fenotipi di dolore, compreso quello neuropatico indotto dal cancro (CIPN), come descritto nella recente review “Novel drug treatments for pain in advanced cancer and serious illness: a focus on neuropathic pain and chemotherapy-induced peripheral neuropathy”.
Farmacocinetica della PEA
La farmacocinetica della PEA è poco conosciuta. La PEA ha un’elevata clearance di primo passaggio essendo un composto altamente lipofilo e quindi il suo volume di distribuzione è piuttosto ampio. La parete intestinale e il fegato contengono enzimi idrolitici coinvolti nel suo metabolismo. La PEA micronizzata o fitosomizzata sembra migliorare l’assorbimento nei mammiferi.
La PEA attraversa facilmente il SNC, si accumula all’interno delle cellule e attraversa le membrane cellulari. La PEA si lega alla FABP5 (proteina legante gli acidi grassi 5) e quindi compete per il legame con l’anandamide. Inoltre, compete con il metabolismo dell’anandamide da parte dell’enzima ammide idrolasi degli acidi grassi, aumentando così i livelli intracellulari di anandamide.
Meccanismo d'azione recettoriale della PEA
La PEA si forma dalle membrane cellulari in risposta allo stress. Essa si accumula nei tessuti come risposta biologica all’infiammazione e aumenta nelle regioni cerebrali coinvolte nella nocicezione e nel midollo spinale in risposta al danno neurologico e all’infiammazione. La produzione “on-demand” mira all’attivazione dei mastociti, alla degranulazione e alle risposte microgliali al danno nervoso. A valle, inibisce il rilascio di citochine e il transito intranucleare di NF-κB, prevenendo le risposte di interleuchina, fattore di necrosi tumorale e prostaglandine.
La PEA ha molteplici bersagli: principalmente il recettore orfano GPR-55 e poi i recettori vanilloidi, in particolare TRPV-1 (il recettore della capsaicina); inoltre, interagisce indirettamente con i recettori dei cannabinoidi classici (CB1, CB2) aumentando i livelli di anandamide e inibendo la neurotrasmissione glutammatergica.
Tuttavia, la maggior parte delle prove suggerisce che gli effetti di contrasto all’iperalgesia della PEA siano correlati all’attivazione del recettore attivato dal proliferatore dei perossisomi (PPAR) e all’inibizione della degranulazione e dell’attivazione dei mastociti.
I PPAR sono una famiglia di recettori nucleari che modulano l’infiammazione riducendo la risposta genica infiammatoria, compromettendo così l’espressione delle chemochine. Gli agonisti dei PPAR sono una nuova classe di analgesici che agiscono sulle reazioni non neuronali al danno neuropatico.
Studi clinici sul dolore neuropatico diabetico e da chemioterapia
Vari studi clinici hanno dimostrato i benefici della PEA. Uno studio randomizzato controllato ha confrontato gli effetti di 600 mg/die di PEA con un placebo e ha rilevato che i pazienti con neuropatia diabetica hanno migliorato il dolore, il sonno e la depressione associati alla riduzione dei livelli circolanti di IL-6 e proteina C-reattiva (PCR).
Un secondo studio prospettico su pazienti con neuropatia diabetica ha utilizzato 300 mg di PEA due volte al giorno. Si è osservata una significativa riduzione del dolore (p < 0,00001) senza eventi avversi o problemi di sicurezza.
Un recente studio clinico ha coinvolto pazienti oncologici, trattati con oxaliplatino neoadiuvante o paclitaxel, che avevano sviluppato neuropatia. Essi hanno ricevuto un integratore di PEA per 3 mesi. Sono stati misurati gli esiti soggettivi motori e sensoriali. Gli esiti neurologici oggettivi includevano i riflessi tendinei profondi e la percezione vibratoria. Dopo 3 mesi, il beneficio clinico complessivo motorio si è verificato nel 64%-77% dei pazienti. Un miglioramento oggettivo si è verificato nel 40% dei pazienti trattati con paclitaxel e nel 31% di quelli trattati con oxaliplatino. I riflessi tendinei profondi sono migliorati rispettivamente del 20% e del 16,9%. La qualità della vita è migliorata nel 22%-24% dei pazienti trattati con oxaliplatino e nel 37,5%-45,9% dei pazienti trattati con paclitaxel; solo il 6%-15% dei pazienti è stato trattato con altri analgesici.
La PEA in add-on therapy ad altri analgesici
La PEA è stata utilizzata in combinazione con altri analgesici. Nei modelli preclinici, la PEA migliora l’analgesia da oppioidi e ritarda la tolleranza agli analgesici; inoltre, migliora l’analgesia da gabapentin e paracetamolo. Non sono noti effetti collaterali a carico della PEA e neppure interazioni negative con altri farmaci antidolorifici.
La PEA: prospettive future come antidolorifico nel CIPN
Esistono significative evidenze precliniche che la PEA possa trattare efficacemente il CIPN e prevenirne l’insorgenza. Attualmente, uno studio clinico randomizzato controllato con placebo sta testando la PEA a dosi di 400 o 800 mg al giorno per 8 settimane rispetto al placebo in pazienti con CIPN conclamato, mentre altri gruppi di ricerca stanno elaborando altri studi simili su pazienti trattati con oxaliplatino o paclitaxel.
